Пробиотики, пребиотики и пересадка кала при лечении рака: управление бактериями

За последние годы лечение рака развивается беспрецедентными темпами. Помимо традиционных методов, направленных только на опухоль, применяются прорывные подходы, такие как иммунотерапия, вооружающая иммунитет против рака. Но у одних пациентов её эффективность не оправдывает ожиданий, а у других со временем возникает устойчивость. Исследуя причины, учёные обнаружили удивительный факт: триллионы микроорганизмов нашего организма, то есть микробиом, непосредственно влияют на успех иммунотерапии.

Открытие создало совершенно новое направление лечения рака: модуляцию микробиома. Стратегия нацелена на изменение прежде всего кишечного микробиома для усиления иммунитета и эффективности иммунотерапии. Современный обзор в одном из наиболее авторитетных медицинских журналов — JCO, опубликованный 11 июля 2025 года,подробно представляет последние научные исследования и клинические результаты в этой области.

Микробиом человека, особенно кишечная флора, постоянно и динамично взаимодействует с иммунной системой. Доклинические работы показали улучшение ответа на ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) при некоторых бактериях. Например, в моделях меланомы обнаружено, что комменсальные бактерии Bifidobacterium и Bacteroides могут модулировать ответ на ICI.

Клинические исследования подтверждают эту связь. У пациентов с солидными опухолями — метастатической меланомой, почечно-клеточной карциномой (mRCC) и немелкоклеточным раком лёгкого (mNSCLC) — высокое содержание в кале Ruminococcaceae, Akkermansia и Bifidobacterium было связано с лучшим ответом на антитела к PD-1 и более длительной выживаемостью. Напротив, антибиотики до или во время ICI нарушают кишечный микробиом, приводя к частой первичной устойчивости и более короткой общей выживаемости.

Влияние микробиома настолько заметно, что исследователи начали создавать биомаркеры для его измерения. Один из них — TOPOSCORE— оценивает экологическую топологию кишечной микробиоты, степень дисбиоза и вероятность ответа на ICI. При валидации в когортах mNSCLC, mRCC и метастатической уротелиальной карциномы выявлена значимая корреляция TOPOSCORE с общей выживаемостью.

Современные исследования оценивают разные подходы к модуляции микробиома при раке. Среди них выделяются пребиотики, пробиотики и трансплантация фекальной микробиоты (FMT) как основные стратегии.

Рисунок ниже обобщает основные подходы модуляции микробиома, механизмы действия, ограничения и текущие исследования. (Доктор, здесь можно добавить переведённую на турецкий версию рисунка 1из PDF. Это упростит сложную информацию и поможет читателю целостно понять тему.)

Пребиотики — компоненты, питающие полезные кишечные микроорганизмы и увеличивающие выработку постбиотиков. Spencer и соавторы в исследовании распространённой меланомы показали значимое улучшение выживаемости без прогрессирования (PFS) при богатом клетчаткой питании. У потреблявших более 20 граммов клетчатки в сутки риск прогрессирования по сравнению с не принимавшими пробиотики был на 44% ниже. Bolte и соавторы также обнаружили положительное влияние средиземноморской диеты на результаты иммунотерапии при распространённой меланоме.

Пробиотики — живые микроорганизмы с предполагаемым положительным вкладом в лечение. Один из важнейших примеров — C. butyricum MIYAIRI 588 (CBM588) в качестве пробиотика. Tomita и соавторы в двух ретроспективных сериях отметили более длительную PFS и общую выживаемость при CBM588 у пациентов с метастатическим раком лёгкого (mNSCLC). Это легло в основу двух проспективных рандомизированных исследований:

• Первое исследование: У 30 пациентов с mRCC на ниволумабе и ипилимумабе добавление CBM588 значимо увеличило выживаемость без прогрессирования и частоту общего ответа (58% против 20%).
• Второе исследование: У 30 пациентов с mRCC на ниволумабе и кабозантинибе добавление CBM588 повысило частоту общего ответа до 74%, намного выше контрольных 20%. Перспективные результаты привели к изучению CBM588 в текущем исследовании фазы 3 SWOG BioFront , которое поможет определить роль пробиотика в стандартной онкологической помощи.

FMT — перенос микробиоты кала здорового донора пациенту; подход перспективен при устойчивости к иммунотерапии. В двух исследованиях фазы 1 у пациентов с распространённой меланомой, устойчивой к анти-PD-1, добавление FMT к возобновлённой иммунотерапии дало общий ответ соответственно 30% и 20%. Это заметно в ситуации, когда одни ICI дают ответ менее чем в 10% случаев.

Выраженное действие FMT показано и у начинающих лечение пациентов:

• MiMic, исследование фазы 1: При ранее не леченной распространённой меланоме FMT + анти-PD-1 дали общий ответ 65% и полный ответ 20%. Это указывает на более высокую успешность, чем в исторических данных стандартного лечения.
• FMT-LUMINate, исследование фазы 2: Включало mNSCLC и меланому. Среди 20 пациентов с кожной меланомой общий ответ достиг 75%, а в группе mNSCLC — 77%. Это значительно выше исторической частоты ответа стандартных исследований KEYNOTE 042 и KEYNOTE 024.
• TACITO, исследование фазы 2: При метастатическом раке почки добавление FMT к пембролизумабу и акситинибу повысило выживаемость без прогрессирования за 12 месяцев с 35% до 67%.

🔎 Сокращения в таблице

• SCFA: Короткоцепочечные жирные кислоты
• PFS: Выживаемость без прогрессирования
• OS: Общая выживаемость
• mRCC: Метастатическая почечно-клеточная карцинома
• ORR: Частота объективного ответа
• CR: Полный ответ
• ICI: Ингибитор иммунных контрольных точек
• NSCLC: Немелкоклеточный рак лёгкого
• MSS mCRC: Микросателлитно-стабильный метастатический колоректальный рак

Влияние микробиома не ограничено кишечником. Современные исследования показывают, что микроорганизмы внутри самой опухоли (внутриопухолевый микробиом) тоже влияют на успех лечения. Например, некоторые работы при раке пищевода и лёгкого связали присутствие в опухоли бактерий Streptococcus и Escherichia с лучшим ответом на иммунотерапию.

Модуляция микробиома имеет большой потенциал в лечении рака. Но, несмотря на перспективные ранние данные, для рутинного внедрения нужны крупные рандомизированные контролируемые исследования. Сохраняются важные неопределённости: следует ли применять вмешательства универсально или подбирать их по исходному составу микробиома пациента? Эти вопросы ещё ждут ответа.

Будущие исследования будут улучшать дизайн стратегий, выяснять механизмы устойчивости и оценивать длительность действия. Модуляция микробиома всё заметнее выступает как поддерживающая и перспективная стратегия онкологии.