مُنحت نوبل الطب 2016 إلى Yoshinori Ohsumi لأبحاث الالتهام الذاتي

جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب تمنحها مؤسسة نوبل سنوياً للاكتشافات البارزة بالمجال. وبوصية Alfred Nobel المؤرخة 1895، بدأ منحها في 1901 للإسهامات المتميزة، وهي من الجوائز الخمس مع الكيمياء والفيزياء والأدب والسلام. ويتلقى كل فائز ميدالية وشهادة ومبلغاً يختلف سنوياً، في 10 ديسمبر، ذكرى وفاة نوبل.

استحق العالم الياباني Yoshinori Ohsumi جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب 2016 لاكتشاف وتوضيح آليات الالتهام الذاتي، العملية الأساسية لتفكيك مكونات الخلايا وإعادة تدويرها.

الالتهام الذاتي (البلعمة الذاتية) كلمة من اليونانية autóphagos «أكل الذات» و kýtos «تجويف». وعند ملاحظة المفهوم الذي ظهر في سنوات 60 أول مرة، تبيّن أن الخلية تشكل حويصلات كالأكياس تُسمّى ليزوزومات، تنقل إليها محتواها لتفكيكه وتدويره وإزالته.

حتى أوائل سنوات 90، حين حدد Yoshinori Ohsumi الجينات الأساسية اللازمة بتجارب لامعة على خميرة الخبز، كانت روائع العملية العسيرة الفهم قليلة المعرفة. ثم أضاء Yoshinori آلياتها في الخمائر، وأظهر استخدام خلايانا ترتيباً معقداً مماثلاً.

قدمت اكتشافات Ohsumi نهجاً جديداً لفهم تدوير محتوى الخلية، وأتاحت فهم أهمية الالتهام في عمليات حيوية كالتكيف مع الجوع والاستجابة للعدوى. والطفرات (تغيرات الجينات) في جيناته تسبب أمراضاً عديدة مرتبطة بعملياته، بما فيها السرطان والأمراض العصبية.

«التفكيك» – وظيفة مركزية في جميع الخلايا الحية

في منتصف سنوات 1950 حدد العلماء قسماً خلوياً جديداً يحتوي إنزيمات تهضم الكربوهيدرات والبروتينات والدهون. الليزوزوم اسم هذا القسم الخاص، الذي يعمل محطة تفكيك المكونات. وفي سنوات 1960 لوحظت كميات كبيرة من المكونات، وأحياناً قسم خلوي كامل ذو وظيفة محددة، داخل الليزوزومات.

لوحظ وجود طريقة شحن كبيرة لنقلها داخل الخلايا إلى الليزوزومات. وبتحليلات كيميائية حيوية ومجهرية طويلة، حُدد نوع حويصلة جديد يحمل الشحنات الخلوية إليها للتفكيك، ويُسمّى الأوتوفاغوسوم.

خلال أبحاث 1970 و 1980، كان التركيز على نظام آخر لتفكيك البروتينات المتضررة. البروتيازوم حصل موضحو هذه الآلية على نوبل الكيمياء 2004. وهو يفكك البروتينات واحداً واحداً، لكنه لم يفسر كيف تتخلص الخلايا من معقدات بروتينية أكبر ووحدات مهترئة. ويقدم الالتهام الذاتي تفسيراً لذلك.

التجربة الرائدة

عمل Yoshinori Ohsumi في مجالات مختلفة، لكن حين بدأ بمختبره في 1988 ركز على وحدة تفكك البروتينات، تقابل ليزوزوم البشر. واختار الخمائر لسهولة دراستها نسبياً واستخدامها نماذج للخلايا البشرية، خصوصاً لكشف جينات العمليات المعقدة. لكنه واجه صعوبة: الخلايا صغيرة وبنيتها الداخلية عسيرة التمييز مجهرياً، فلم يتأكد حتى من وجود الالتهام فيها. وفكر بإيقاف التفكيك أثناء نشاط الالتهام، كي تتراكم الأوتوفاغوسومات وتُرى. فعرّض الخمائر لكيميائي وصنع مزرعة بخلايا مختلة الجينات ناقصة إنزيمات التفكيك، وحفز الالتهام بتجويعها بالتزامن. وكانت النتيجة لافتة! خلال ساعات امتلأت الوحدة بحويصلات صغيرة لم تُفكك، هي الأوتوفاغوسومات؛ فأثبتت التجربة وجود الالتهام في الخمائر. والأهم وجد طريقة جديدة لتحديد جيناته الأساسية، ونشر نتائج هذه النقلة في 1992.

الالتهام الذاتي – آلية أساسية في خلايانا

بعد تحديد الآلية في الخمائر، طُرح سؤال وجود آلية مناسبة للتحكم بالعملية في كائنات أخرى. وسرعان ما ظهر عمل آليات شبه مطابقة في خلايانا.

بفضل Ohsumi نعرف دوره الحيوي في تفكيك المكونات وتدويرها. ويوفر سريعاً لبنات البناء والطاقة لتجددها، فتحدث الاستجابة للجوع وغيره من المنبهات. وبعد العدوى قد يزيل البكتيريا والفيروسات داخل الخلية. ويسهم الالتهام في تطور الجنين وتمايز الخلايا. كما تؤدي الخلايا رقابة حاسمة لمنع آثار الشيخوخة السلبية بإزالة البروتينات والوحدات المتضررة.

وعند اضطراب الالتهام، يظهر Parkinson ومرض النوع 2 من السكري واضطرابات أخرى مع تقدم العمر. وقد تسبب أذية جيناته أمراضاً وراثية. وترتبط اختلالات الآلية أيضاً بـ السرطان. ويُعد تطوير أدوية تستهدف الالتهام في أمراض مختلفة من مواضيع البحث المكثف حديثاً.

رغم معرفة الالتهام لأكثر من 50 سنة، ثبتت أهميته الحيوية والطبية الأساسية بأبحاث Yoshinori Ohsumi غير التقليدية في سنوات 90.

الالتهام الذاتي والفصال العظمي

ينخفض الالتهام مع العمر، وهو السبب الرئيسي للفصال. ويؤثر دوره في تطور المرض، إذ تقل بروتيناته مع العمر بغضروف مفاصل البشر والفئران، وكذلك بعد أذيات الغضروف. وهذا يظهر أنه نظام حماية للمفاصل.

الالتهام الذاتي والسرطان

له أهمية كبيرة في التحول السرطاني، وتظهر خاصيته الكابحة للورم مبكراً؛ فتُزال الخلايا المتضررة بتفكيك بروتينات أو عناصر مسببة للسرطان. لكن لاحقاً تستخدمه الخلية السرطانية «لتعيش»، فتزيل أجزاءها المتضررة للتخلص من الإجهاد الأيضي والخلوي للعلاج. كما تضعه الأبحاث الحديثة بين عوامل مقاومة أدوية متعددة.

الالتهام الذاتي ومرض Parkinson

ينشأ Parkinson من خلل الأنسجة العصبية في خلايا الدماغ الميتة والخلايا الجذعية. وتؤثر طفرات جينية عدة؛ وفقد الوظيفة يضر تراكم الميتوكوندريا وتجمع البروتينات ويسبب تدهوراً خلوياً. وترتبط الميتوكوندريا بالمرض؛ وفي مجهول المنشأ، ينشأ غالباً من ميتوكوندريا غير عاملة وإجهاد خلوي وتغيرات الالتهام وتجمعات البروتين.

وفي دراسة أخرى، أُظهر أن ما يتحقق بشرب الماء فقط طوال 2-4 أيام، وهو جوع ممتد قد يعيد تشغيل المناعة. وتحفز فترات الجوع الدوري تحول الخلايا الجذعية الساكنة إلى مناعية وتنظيف القديمة/المتضررة. وبسبب تنشيط الالتهام بمنبهات كالجوع، فإن تقييد السعرات المحاكي للصيامقد يتيح حياة أكثر صحة بخفض عوامل خطر للسرطان والسكري والقلب والأوعية؛ ونلفت بذلك إلى أهمية الالتهام لمنع آثار الشيخوخة السلبية.