جایزه نوبل پزشکی 2016 برای پژوهش اتوفاژی به یوشینوری اوسومی رسید
در این مقاله
جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی هر سال یک‌بار توسط بنیاد نوبل برای کشف‌های برجسته این حوزه‌ها داده می‌شود. بر پایه وصیت‌نامه سال 1895 آلفرد نوبل، این جایزه یکی از پنج نوبل در کنار شیمی، فیزیک، ادبیات و صلح است که از سال 1901 برای کمک‌های ممتاز در هر حوزه اهدا می‌شوند. برندگان در 10 دسامبر، سالگرد درگذشت نوبل، مدال، دیپلم و جایزه نقدی با مبلغ متغیر در سال‌های مختلف دریافت می‌کنند.
جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی 2016 به دانشمند ژاپنی Yoshinori Ohsumi تعلق گرفت که سازوکارهای اتوفاژی، فرایندی بنیادی برای تجزیه و بازیافت اجزای سلولی، را کشف و روشن کرد.
اتوفاژی یا اتوفاگوسیتوز از ترکیب واژه‌های یونانی autóphagos به معنای «خودخواری» و kýtos به معنای «حفره» ساخته شده است. هنگامی که پژوهشگران نخستین بار این مفهومِ مطرح‌شده در دهه 60 را دیدند، مشاهده کردند سلول با ایجاد کیسه‌های شبیه گونی موسوم به لیزوزوم، محتوای خود را برای تجزیه به بخش بازیافت می‌برد و نابود می‌کند.
تا اوایل دهه 90، زمانی که یوشینوری اوسومی با آزمایش‌های درخشان روی مخمر نانوایی ژن‌های اصلی مورد نیاز اتوفاژی را شناسایی کرد، این پدیده خارق‌العاده و دشوار چندان شناخته نبود. او سپس سازوکارهای اتوفاژی مخمر را روشن کرد و نشان داد سامانه پیچیده مشابهی در سلول‌های ما نیز به کار می‌رود.
کشف‌های اوسومی رویکرد تازه‌ای به درک بازیافت محتوای سلول داد. این کشف اهمیت بنیادی اتوفاژی را در فرایندهای حیاتی مانند سازگاری با گرسنگی و پاسخ به عفونت آشکار کرد. جهش ژن‌های اتوفاژی موجب بیماری‌های بسیاری مرتبط با این فرایند، از جمله سرطان و بیماری‌های عصبی می‌شود.
«تجزیه»؛ عملکردی مرکزی در همه سلول‌های زنده
در میانه دهه 1950، دانشمندان بخش سلولی جدیدی حاوی آنزیم‌های هضم کربوهیدرات، پروتئین و چربی شناسایی کردند. لیزوزوم نام این بخش ویژه سلول است که مانند ایستگاه تجزیه اجزای سلولی عمل می‌کند. در دهه 1960 مشاهده شد مقدار زیادی از اجزای سلولی و گاهی حتی یک بخش کامل با کارکرد مشخص درون لیزوزوم وجود دارد.
مشخص شد روشی برای انتقال محموله بزرگ به لیزوزوم در سلول وجود دارد. پس از تحلیل‌های طولانی بیوشیمیایی و میکروسکوپی، نوع تازه‌ای از وزیکول شناسایی شد که محموله سلولی را برای تجزیه به لیزوزوم می‌برد. این وزیکول اتوفاگوزوم نامیده می‌شود.
در پژوهش‌های سال‌های 1970 و 1980، سامانه دیگری برای تجزیه پروتئین‌های آسیب‌دیده مورد توجه قرار گرفت. پروتئازوم نام این سازوکار است و پژوهشگران توضیح‌دهنده آن جایزه نوبل شیمی 2004 را گرفتند. سامانه پروتئازوم پروتئین‌ها را یکی‌یکی تجزیه می‌کند، اما توضیح نمی‌داد سلول چگونه از مجتمع‌های پروتئینی بزرگ و اجزای فرسوده رها می‌شود. اتوفاژی این فرایند را توضیح می‌دهد.
آزمایش تحول‌آفرین
یوشینوری اوسومی در حوزه‌های گوناگون کار کرده بود، اما وقتی در سال 1988 آزمایشگاه خود را آغاز کرد، بر بخش سلولی تجزیه‌کننده پروتئین، معادل لیزوزوم انسان، تمرکز کرد. او مخمر را انتخاب کرد، زیرا بررسی آن نسبتاً آسان‌تر بود و معمولاً برای مدل‌سازی سلول انسانی استفاده می‌شد؛ به‌ویژه برای شناسایی ژن‌های مهم فرایندهای پیچیده سلولی سودمند بود. اما این انتخاب چالش هم داشت: سلول مخمر کوچک بود و تشخیص ساختار درونی زیر میکروسکوپ آسان نبود؛ حتی مطمئن نبود اتوفاژی در این موجود وجود دارد. به فکرش رسید هنگام فعال بودن اتوفاژی، تجزیه را مختل کند تا اتوفاگوزوم‌ها در بخش سلولی جمع و زیر میکروسکوپ قابل مشاهده شوند. برای این هدف، با مواجه کردن مخمر با ماده شیمیایی، کشت سلول‌های دارای ژن معیوب و فاقد آنزیم تجزیه ساخت و هم‌زمان با گرسنگی، اتوفاژی را تحریک کرد. نتیجه چشمگیر بود! طی چند ساعت، بخش سلولی پر از وزیکول‌های کوچک تجزیه‌نشده شد. آن‌ها اتوفاگوزوم بودند و آزمایش، وجود اتوفاژی در مخمر را ثابت کرد. مهم‌تر اینکه روشی جدید برای شناسایی ژن‌های کلیدی یافته بود. نتایج این نقطه عطف را در سال 1992 منتشر کرد.
اتوفاژی؛ سازوکاری بنیادی در سلول‌های ما
پس از شناسایی اتوفاژی مخمر، پرسش مهم دیگری مطرح شد: آیا در موجودات دیگر نیز سازوکاری مناسب برای کنترل آن وجود دارد؟ به‌زودی مشخص شد تقریباً همان سازوکارها در سلول‌های ما هم فعال‌اند.
به لطف اوسومی، نقش مهم اتوفاژی را در عملکردهای حیاتی و تجزیه و بازیافت اجزای سلول می‌دانیم. اتوفاژی برای نوسازی اجزای سلولی، به‌سرعت مواد سازنده و انرژی لازم را تأمین می‌کند؛ بنابراین در گرسنگی یا هر تحریک، پاسخ سلولی شکل می‌گیرد. پس از عفونت، اتوفاژی می‌تواند باکتری و ویروس درون سلول را نابود کند و به رشد جنین و تمایز سلولی کمک می‌کند. سلول‌ها همچنین با حذف پروتئین‌ها و اجزای آسیب‌دیده، سازوکار کنترل حیاتی برای پیشگیری از پیامدهای منفی پیری فراهم می‌کنند.
در صورت اختلال اتوفاژی، بیماری پارکینسون و نوع 2 بیماری دیابت و اختلالات دیگر در سن بالا ظاهر می‌شوند. اختلال ژن‌های اتوفاژی ممکن است بیماری ژنتیکی ایجاد کند. اختلال سازوکار اتوفاژی همچنین با سرطان مرتبط است. توسعه داروهای هدف‌گیرنده اتوفاژی در بیماری‌های مختلف نیز از موضوع‌های پژوهشی فشرده اخیر است.
اگرچه اتوفاژی بیش از 50 سال شناخته شده است، اهمیت بنیادی حیاتی و پزشکی آن با پژوهش تحول‌آفرین یوشینوری اوسومی در دهه 90 اعتبار یافت.
اتوفاژی و استئوآرتریت
اتوفاژی با افزایش سن کم می‌شود و سن علت اصلی استئوآرتریت است. نقش اتوفاژی بر ایجاد این بیماری اثر دارد. پروتئین‌های دخیل با افزایش سن در غضروف مفصل انسان و موش کاهش می‌یابند. آسیب غضروف نیز این پروتئین‌ها را کم می‌کند. این نتایج نشان می‌دهند اتوفاژی سامانه‌ای محافظ در مفصل است.
اتوفاژی و سرطان
اتوفاژی در سرطانی شدن اهمیت زیادی دارد. ویژگی سرکوبگر تومور آن در مراحل اولیه دیده می‌شود: با تجزیه پروتئین‌ها یا اجزای سرطان‌زا، سلول آسیب‌دیده حذف می‌شود. اما در مراحل دیررس، سلول سرطانی برای «زنده ماندن» از اتوفاژی استفاده می‌کند؛ یعنی برای رهایی از استرس متابولیکی و سلولی ناشی از درمان، بخش‌های آسیب‌دیده خود را حذف می‌کند. در پژوهش‌های اخیر نیز اتوفاژی از عوامل مقاومت چنددارویی سرطان دانسته شده است.
اتوفاژی و بیماری پارکینسون
پارکینسون از اختلال بافت دستگاه عصبی در سلول‌های مرده مغز و سلول‌های بنیادی ناشی می‌شود. چند جهش ژنتیکی در بیماری نقش دارند. از دست رفتن عملکرد این ژن‌ها، تجمع میتوکندری و خوشه‌بندی پروتئین را مختل و موجب تخریب سلولی می‌شود. میتوکندری با پارکینسون مرتبط است. در پارکینسون با منشأ نامعلوم، بیماری معمولاً از میتوکندری ناکارآمد، استرس سلولی، تغییرات اتوفاژی و تجمع پروتئین ناشی می‌شود.
در مطالعه دیگری نشان داده شد که پس از 2-4 روز نوشیدن فقط آب، گرسنگی طولانی‌مدت می‌تواند دستگاه ایمنی را دوباره راه‌اندازی کند. نشان داده شد دوره‌های گرسنگی، تبدیل سلول‌های بنیادی خفته به سلول ایمنی و پاک‌سازی سلول‌های پیر یا آسیب‌دیده را تحریک می‌کنند. چون محرک‌هایی مانند گرسنگی اتوفاژی را فعال می‌کنند، محدودیت کالری تقلیدکننده روزه با کاهش مجموعه عوامل خطر سرطان، دیابت و بیماری قلبی‌عروقی می‌تواند زندگی سالم‌تر را ممکن کند. در این زمینه، بر اهمیت اتوفاژی در پیشگیری از اثرات منفی پیری تأکید می‌کنیم.
منابع
2. Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. and Ohsumi, Y. (1992). Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. Journal of Cell Biology 119, 301-311
3. Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., Kominami, E., Ohsumi, M., Noda, T. and Ohsumi, Y. (2000). A ubiquitin-like system mediates protein lipidation. Nature, 408, 488-492
4. Tsukada, M. and Ohsumi, Y. (1993). Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333, 169-174
5. Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, M.D., Klionsky, D.J., Ohsumi, M. and Ohsumi, Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395, 395-398
6. Cell Stem Cell. 2014 Jun 5;14(6):810-823. doi: 10.1016/j.stem.2014.04.014.
Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regeneration and Reverse Immunosuppression. Cheng CW1, Adams GB2, Perin L3, Wei M1, Zhou X2, Lam BS2, Da Sacco S3, Mirisola M4, Quinn DI5, Dorff TB5, Kopchick JJ6, Longo VD7.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.