2016 ging der Medizin-Nobelpreis für Autophagieforschung an Yoshinori Ohsumi

Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin wird von der Nobelstiftung einmal jährlich für herausragende Entdeckungen in der Physiologie oder Medizin verliehen. Aufgrund von Alfred Nobels Testament aus dem Jahr 1895 werden seit 1901 Wissenschaftler für herausragende Beiträge zu ihren Fachgebieten ausgezeichnet. Er gehört zusammen mit den Preisen für Chemie, Physik, Literatur und Frieden zu den fünf Nobelpreisen. Jeder Preisträger erhält am 10. Dezember, dem Todestag Nobels, eine Medaille, eine Urkunde und einen Geldpreis, dessen Höhe von Jahr zu Jahr variiert.

2016 wurde der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin dem japanischen Wissenschaftler Yoshinori Ohsumi verliehen, der die Mechanismen der Autophagie entdeckte und aufklärte, eines grundlegenden Prozesses des Abbaus und der Wiederverwertung zellulärer Bestandteile.

Autophagie (Autophagozytose) setzt sich aus den griechischen Wörtern autóphagos für „sich selbst essen“ und kýtos für „Höhlung“ zusammen. Als Forscher das in den 60er-Jahren aufgekommene Phänomen erstmals beobachteten, sahen sie, dass die Zelle sackartige Bläschen, sogenannte Lysosomen, bildet und ihren eigenen Inhalt zum Abbau in eine Recyclingabteilung transportieren und dort beseitigen kann.

Bis Anfang der 90er-Jahre war dieses schwer verständliche, außergewöhnliche Phänomen kaum erforscht. Erst dann identifizierte Yoshinori Ohsumi mit einer Reihe brillanter Versuche an Bäckerhefe die wesentlichen Gene, die für die Autophagie erforderlich sind. Anschließend sollte Yoshinori die zugrunde liegenden Mechanismen der Autophagie in Hefen aufklären und zeigen, dass ein ähnlicher komplexer Apparat auch in unseren Zellen verwendet wird.

Ohsumis Entdeckungen eröffneten einen neuen Zugang zum Verständnis der Wiederverwertung des Zellinhalts. Sie ermöglichten es uns, die grundlegende Bedeutung der Autophagie für viele lebenswichtige Vorgänge wie die Anpassung an Hunger und die Reaktion auf Infektionen zu verstehen. Mutationen der Autophagiegene (Genveränderungen) verursachen Krebs und viele weitere Erkrankungen, einschließlich neurologischer Krankheiten, die mit autophagischen Prozessen zusammenhängen.

„Abbau“ – eine zentrale Funktion in allen lebenden Zellen

Mitte der 1950er-Jahre identifizierten Wissenschaftler ein neues Zellkompartiment, das Enzyme zur Verdauung von Kohlenhydraten, Proteinen und Fetten enthält. Lysosom heißt dieses besondere Zellkompartiment, das als Station für den Abbau zellulärer Bestandteile dient. In den 1960er-Jahren wurde beobachtet, dass sich große Mengen zellulärer Bestandteile und manchmal sogar ein ganzes Zellkompartiment mit einer bestimmten Aufgabe innerhalb von Lysosomen befinden können.

Es zeigte sich, dass Zellen über ein Verfahren für den Transport großer Frachtmengen zu den Lysosomen verfügen. Nach langwierigen biochemischen und mikroskopischen Analysen wurde ein neuer Bläschentyp entdeckt, der zelluläre Fracht zum Abbau in die Lysosomen bringt. Dieses neue Bläschen wird als Autophagosom bezeichnet.

Während der Forschungen in den Jahren 1970 und 1980 konzentrierte man sich auf ein anderes System zum Abbau beschädigter Proteine. Proteasom wird dieser Mechanismus genannt. Die Autoren der Arbeit, die ihn erklärte, erhielten 2004 den Nobelpreis für Chemie. Demnach baut das Proteasomsystem Proteine einzeln ab; es blieb jedoch ungeklärt, wie Zellen größere Proteinkomplexe und verschlissene Zellorganellen beseitigen. Die Autophagie liefert eine Erklärung für diesen Prozess.

Das bahnbrechende Experiment

Yoshinori Ohsumi hatte auf verschiedenen Forschungsgebieten gearbeitet. Als er jedoch 1988 in seinem eigenen Labor zu arbeiten begann, konzentrierte er sich auf ein proteinabbauendes Zellorganell, das dem Lysosom menschlicher Zellen entspricht. Dafür wählte er Hefezellen, die sich vergleichsweise leicht untersuchen ließen und häufig als Modelle menschlicher Zellen verwendet werden konnten. Sie waren besonders hilfreich bei der Identifizierung von Genen, die für komplexe zelluläre Abläufe wichtig sind. Für Ohsumi bedeutete dies allerdings auch eine Herausforderung: Hefezellen waren klein, und ihre inneren Strukturen ließen sich unter dem Mikroskop nicht leicht unterscheiden. Er war daher nicht einmal sicher, ob in diesem Organismus Autophagie existierte. Ohsumi kam auf die Idee, den Abbauprozess im Zellorganell zu unterbrechen, während die Autophagie aktiv war. Dadurch müssten sich Autophagosomen im Organell ansammeln und unter dem Mikroskop sichtbar werden. Zu diesem Zweck setzte er Hefezellen einer Chemikalie aus und stellte eine Kultur genetisch veränderter Hefezellen her, denen die abbauenden Enzyme fehlten. Gleichzeitig ließ er die Zellen hungern, um die Autophagie anzuregen. Die Ergebnisse waren eindrucksvoll! Innerhalb von Stunden füllte sich das Zellorganell mit kleinen, nicht abgebauten Bläschen. Diese Bläschen waren Autophagosomen, und Ohsumis Experiment hatte bewiesen, dass Hefezellen über Autophagie verfügen. Noch wichtiger war jedoch, dass er eine neue Methode gefunden hatte, um die entscheidenden Gene dieses Prozesses zu identifizieren. Die Ergebnisse dieses großen Durchbruchs veröffentlichte er 1992.

Autophagie – ein grundlegender Mechanismus unserer Zellen

Nachdem der Autophagiemechanismus in Hefezellen identifiziert worden war, stellte sich eine weitere wichtige Frage: Gab es auch in anderen Organismen einen entsprechenden Mechanismus zur Steuerung dieses Prozesses? Bald zeigte sich, dass nahezu identische Mechanismen auch in unseren eigenen Zellen arbeiten.

Dank Ohsumi kennen wir die wichtige Rolle der Autophagie für lebenswichtige Funktionen sowie ihre Aufgabe beim Abbau und der Wiederverwertung zellulärer Bestandteile. Autophagie stellt rasch die notwendigen Bausteine und Energie für die Erneuerung zellulärer Bestandteile bereit. So ermöglicht sie eine zelluläre Reaktion auf Hunger und andere Reize. Nach einer Infektion kann Autophagie intrazelluläre Bakterien und Viren beseitigen. Autophagie trägt zur Embryonalentwicklung und zur Zelldifferenzierung bei. Zugleich erfüllen Zellen durch die Beseitigung beschädigter Proteine und Organellen eine entscheidende Kontrollfunktion, um negative Folgen des Alterns zu verhindern.

Wird die Autophagie unterbrochen, können Parkinson und Typ-2- Diabetes sowie andere Erkrankungen im höheren Lebensalter auftreten. Defekte in Autophagiegenen können genetische Erkrankungen verursachen. Störungen des Autophagiemechanismus werden auch mit Krebsin Verbindung gebracht. Die Entwicklung von Medikamenten, die bei verschiedenen Erkrankungen auf die Autophagie abzielen, gehört ebenfalls zu den intensiv erforschten Themen der letzten Zeit.

Obwohl Autophagie seit mehr als 50 Jahren bekannt ist, wurde ihre grundlegende Bedeutung für Lebensvorgänge und Medizin erst in den 90er-Jahren durch Yoshinori Ohsumis bahnbrechende Forschung anerkannt.

Autophagie und Arthrose

Die Autophagie nimmt mit zunehmendem Alter ab, und das Alter ist die Hauptursache der Arthrose. Die Rolle der Autophagie beeinflusst die Entwicklung dieser Erkrankung. An der Autophagie beteiligte Proteine nehmen mit fortschreitendem Alter im Gelenkknorpel sowohl von Menschen als auch von Mäusen ab. Auch Knorpelverletzungen führen zu einer Abnahme der Autophagieproteine. Diese Ergebnisse zeigen, dass Autophagie ein Schutzsystem der Gelenke ist.

Autophagie und Krebs

Autophagie ist für die Krebsentstehung von großer Bedeutung. Ihre tumorunterdrückende Eigenschaft zeigt sich in frühen Stadien. Durch den Abbau krebsfördernder Proteine oder Zellbestandteile werden beschädigte Zellen beseitigt. In späteren Stadien der Krebsentstehung nutzt die Krebszelle die Autophagie jedoch zum „Überleben“. Anders gesagt beseitigt sie mithilfe der Autophagie beschädigte Bereiche, um dem durch die Behandlung verursachten metabolischen und zellulären Stress zu entkommen. Darüber hinaus zählt die Autophagie neueren Untersuchungen zufolge zu den Faktoren, die bei Krebs eine Resistenz gegen mehrere Medikamente verursachen.

Autophagie und Parkinson-Krankheit

Die Parkinson-Krankheit entsteht durch Störungen des Nervengewebes bei abgestorbenen Gehirnzellen und Stammzellen. Mehrere genetische Mutationen wirken an der Erkrankung mit. Der Funktionsverlust dieser Gene beeinträchtigt die Ansammlung von Mitochondrien und die Aggregation von Proteinen und verursacht zelluläre Schäden. Mitochondrien stehen mit der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang. Bei Parkinson unbekannter Ursache geht die Erkrankung im Allgemeinen auf funktionslose Mitochondrien, Zellstress, autophagische Veränderungen und Proteinaggregate zurück.

Eine weitere Studie zeigte, dass über 2-4 Tage durch ausschließlichen Wasserkonsum durchgeführtes längeres Fasten unser Immunsystem neu starten kann. Es wurde auch gezeigt, dass regelmäßige Fastenperioden die Umwandlung ruhender Stammzellen in Immunzellen und die Beseitigung alter beziehungsweise geschädigter Zellen auslösen. Da Autophagie durch Reize wie Hunger aktiviert wird, kann eine das Fasten nachahmende Kalorienbeschränkungdurch die Verringerung verschiedener Risikofaktoren für Krebs, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen ein gesünderes Leben ermöglichen. Dabei weisen wir auf die Bedeutung des Autophagiemechanismus für die Verhinderung negativer Auswirkungen des Alterns hin.