فريق تركي يبتكر روبوتات دقيقة هجينة حيويًا قائمة على البكتيريا لعلاج السرطان

في 15 يوليو، في مجلة Science Advances، نُشرت دراسة تركت بصمتها في عالم العلم. الأستاذ الدكتور متين ستي قاد علماء من معهد ماكس بلانك في ألمانيا، وأعلنوا عن طريقة استخدموا فيها بكتيريا E. coli بوصفها روبوتات دقيقة. صنع الفريق روبوتات دقيقة هجينة حيويًا، متحركة بالكامل، تحمل جزيئات دوائية ويمكن توجيهها مغناطيسيًا للتنقل في مادة بيولوجية 3-الأبعاد وتسليم حمولتها عند الطلب. أظهرت هذه الدراسة للعالم العلمي كيف يمكن توجيه الروبوتات الدقيقة البكتيرية الهجينة حيويًا عبر مصفوفات بيولوجية متنوعة.

Max Planck Institute Intelligent Systems (MPI-IS) The Physical Intelligence هو القسم الذي يرأسه متين ستي، وقد قال عن أبحاثهم:

“قد تستطيع الروبوتات الدقيقة الهجينة حيويًا القائمة على البكتيريا والمزودة بوظائف طبية أن تحارب السرطان بفاعلية أكبر يومًا ما. إنه نهج علاجي جديد ليس بعيدًا جدًا عن الطريقة التي نعالج بها السرطان اليوم. يمكن استخدام الروبوتات الطبية الدقيقة للبحث عن الخلايا الورمية وتدميرها. تمثل دراستنا مثالًا رائعًا على أبحاث العلوم الأساسية التي تهدف إلى إفادة مجتمعنا.”

خلص الفريق في مقالته إلى ما يأتي: “يوفر التصميم البكتيري الهجين حيويًا المعروض هنا عمومًا منصة منهجية وعالية الكفاءة لروبوتات طبية دقيقة متعددة الوظائف، تستطيع تجاوز الحواجز البيولوجية وإطلاق الأدوية بفاعلية استجابة للمحفزات.”

تتحمل البكتيريا التحديات الكيميائية مثل انخفاض مستويات الأكسجين أو ارتفاع الحموضة، وهي ظروف شائعة قرب النسيج الورمي، وتميل إليها. ويُعرف علاج السرطان بحقن البكتيريا قربه باسم علاج الأورام بوساطة البكتيريا. تتجه الكائنات الدقيقة إلى موضع الورم، وتنشّط جهاز المريض المناعي أثناء ذلك. وفي الواقع، يجري اختبار علاج الأورام بوساطة البكتيريا منذ مدة طويلة، لكن هذه الدراسة الجديدة منحت هذه الأبحاث دفعة جديدة.

• موضوع ذو صلة: الروبوتات المصغرة ستقدم منظورًا جديدًا للطب الحديث

تمتلك الروبوتات الدقيقة الهجينة حيويًا، التي تجمع بين مكونات اصطناعية مثل الحوامل الدقيقة أو النانوية وكائن يتحرك ذاتيًا مثل البكتيريا أو الطحالب، آليات للاستشعار والاستهداف. وبين أنواع الروبوتات الدقيقة المختلفة تتقدم الهجائن التي تعمل بالبكتيريا على غيرها. لذلك تصبح الهجائن البكتيرية مرشحة مثالية لتطبيقات الروبوتات الطبية الدقيقة، ولا سيما حين تُصمم بوحدات وظيفية متعددة مثل مواد التباين والعوامل العلاجية وأجزاء الاستهداف.

لكن إضافة المكونات الاصطناعية إلى البكتيريا ليست مهمة سهلة، إذ تتطلب تفاعلات كيميائية معقدة. ويؤكد الباحثون أن كثيرًا من التقنيات المستخدمة لتصميم الروبوتات الدقيقة الهجينة حيويًا قد تكون لها آثار غير مرغوبة، كتغيير طريقة حركة البكتيريا أو تعبيرها البروتيني.

أبلغ الفريق الذي أجرى الدراسة الحالية عن تطوير هجائن بكتيرية حيوية تتفوق على الروبوتات الدقيقة القائمة على E. coli التي وُصفت سابقًا، وتحافظ على حركيتها الأصلية، وتُظهر قدرة على التوجيه عبر المواد البيولوجية واستعمار الكريات الورمية (بناها الشبيهة بالكرة).

تمكن الباحثون في دراستهم من تزويد البكتيريا بجسيمات ليبوزومية (جسيمات من جزيئات دهنية) وأخرى مغناطيسية بكفاءة تقارب 90%. ولتحقيق ذلك، ربط الفريق أولًا ليبوزومًا نانويًا (NL) بكل بكتيريا. صُممت الليبوزومات النانوية وبُنيت لتغليف دواء العلاج الكيميائي القابل للذوبان في الماء دوكسوروبيسين (DOX). ودُمج أخضر الإندوسيانين (ICG)، وهو صباغ فلوري طبي يذوب عند إضاءته بالأشعة القريبة من تحت الحمراء، في الطبقة الفوسفوليبيدية الثنائية لليبوزومات النانوية. وقال الفريق: “…صممنا تركيبة ليبوزومية فعالة ضوئيًا حراريًا، تضم ICG مدمجًا في الطبقة الفوسفوليبيدية الثنائية، يستطيع امتصاص الأشعة القريبة من تحت الحمراء وتحويلها إلى حرارة، مما يحفز في النهاية تغيرات بنيوية في الغشاء الدهني وإطلاق محتوى الليبوزوم، أي جزيئات العلاج الكيميائي.” وفق ما ذكره.

الشكل – 1: تهاجر الهجائن البكتيرية الحيوية التي تحمل NL من نوع ICG-DOX مستجيبة للمحفزات إلى الكريات الورمية وتطلق حمولتها عند تحفيز NIR. تحول NL الطاقة الضوئية إلى حرارة، ما يؤدي لاحقًا إلى تفكك الفوسفوليبيدات ويحفز أخيرًا إطلاق جزيئات DOX.

• موضوع ذو صلة: تطبيقات تقنية النانو والطب النانوي في علاج السرطان

أضاف الباحثون أيضًا جسيمات نانوية مغناطيسية إلى كل بكتيريا. وعند تعرضها لمجال مغناطيسي، تؤدي جسيمات أكسيد الحديد دور معزز قوي لهذا الكائن الدقيق المتحرك جدًا أصلًا. بهذه الطريقة يصبح التحكم في حركة البكتيريا أسهل؛ وهذا تصميم مطور للتطبيق in vivo. رُبطت الليبوزومات والجسيمات المغناطيسية بالبكتيريا باستخدام معقد من الستربتافيدين والبيوتين يصعب تفكيكه، طُوّر قبل عدة سنوات ويُفيد في صنع الروبوتات الدقيقة الهجينة حيويًا.

الشكل – 2: هجائن بكتيرية حيوية تحمل ليبوزومات نانوية (200 nm) وجسيمات نانوية مغناطيسية (100 nm). تُحمّل الليبوزومات النانوية بعامل العلاج الكيميائي DOX والعامل الضوئي الحراري ICG، ويُربط الحاملان ببكتيريا E. coli التي يبلغ طولها 2 إلى 3 µm عبر تفاعلات البيوتين والستربتافيدين.

أظهر الفريق، بإجراء تجارب على الروبوتات الدقيقة البكتيرية الهجينة حيويًا، إمكانية توجيه البكتيريا من الخارج بطرائق مختلفة:

• أولًا، عبر قناة ضيقة على شكل L ذات حجرتين عند طرفيها، تحتوي كل منهما على كرة ورمية.
• ثانيًا، عبر بنية أضيق بكثير تشبه الأوعية الدموية الصغيرة. وضع الفريق مغناطيسًا على أحد الجانبين وأظهر كيف يستطيع التحكم بدقة في الروبوتات الدقيقة المحملة بالدواء وتوجيهها نحو الكريات الورمية.
• ثالثًا، تقدم الفريق خطوة أخرى ووجّه الروبوتات الدقيقة عبر هلام كولاجين كثيف يشبه نسيج الورم، وله ثلاثة مستويات من الصلابة والمسامية تتراوح من اللين إلى المتوسط والصلب. كلما زادت صلابة الكولاجين ازدادت شبكة الخيوط البروتينية إحكامًا، وأصبح العثور على طريق عبر المصفوفة أصعب للبكتيريا.

أظهر الباحثون أن إضافة مجال مغناطيسي مكّنت البكتيريا من بلوغ الطرف الآخر للهلام لأنها أصبحت ذات قوة أكبر. وبفضل المحاذاة الثابتة، عثرت البكتيريا على مسار بين الألياف.

"أظهرت النتائج المذكورة هنا أن الهجائن البكتيرية الحيوية تستطيع اختراق بيئة بيولوجية دقيقة محصورة ومسامية والتحرك فيها تحت محاذاة مغناطيسية ثابتة."

بعد توجيه الروبوتات الدقيقة لتتجمع في الكرة الورمية، استُخدم ليزر قريب من تحت الحمراء لتوليد شعاع قد تصل حرارته إلى 55°C، مما حفز عملية ذوبان الليبوزوم وإطلاق الأدوية المضافة. كما أدى انخفاض مستوى pH أو الوسط الحمضي إلى انفتاح الليبوزومات النانوية، ولذلك أُطلقت الأدوية تلقائيًا قرب الورم.

"لم ننجح بالتصميم الهجين حيويًا المعروض هنا في الحفاظ على سرعة السباحة الطبيعية للبكتيريا وحركيتها فحسب، بل وجّهنا الهجائن البكتيرية الحيوية بفاعلية أيضًا باستخدام مجالات مغناطيسية وظروف تدفق مختلفة، وأظهرنا استعمار الكريات الورمية، وهي خاصية قد تكون مهمة لتطبيقات التوزيع الموضعي للحمولات الجزيئية.”

MPI-IS The Physical Intellegence هو القسم الذي تنتمي إليه المؤلفة الأولى للدراسة، بيرغول أكولبوغلو، وقد قالت:

"تخيلوا أننا نحقن هذا النوع من الروبوتات الدقيقة القائمة على البكتيريا في جسم مريض بالسرطان. نستطيع بمغناطيس توجيه الجسيمات بدقة نحو الورم. وحين يحيط عدد كاف من الروبوتات الدقيقة بالورم، نوجه ليزرًا إلى النسيج ونحفز بهذه الطريقة إطلاق الدواء. عندها لا يقتصر الأمر على تحفيز الجهاز المناعي للاستيقاظ، بل تساعد الأدوية الإضافية أيضًا في القضاء على الورم."

ومن المؤلفين الرئيسيين المشاركين للدراسة، يونس ألابان، الذي قال:

"ستكون عملية إيصال الدواء إلى موضع الورم بواسطة الروبوتات الدقيقة القائمة على البكتيريا طفيفة التوغل وغير مؤلمة وذات سمية دنيا للمريض، وستُظهر الأدوية تأثيرها عند الحاجة في موضع الورم، لا في الجسم كله."

وقال المؤلفون في ختام الدراسة:

“تؤسس استراتيجية التصميم لدينا، مع

1. الحفاظ على حركية الهجائن البكتيرية الحيوية بعد إكسابها الوظائف
2. قدرات الالتصاق بمصفوفات ثلاثية الأبعاد
3. تسليم الحمولات الجزيئية استجابة للمحفزات

، مسار إنتاج مطورًا ومحسنًا لروبوتات دقيقة متعددة الوظائف قائمة على هجائن بكتيرية حيوية ذات أداء استثنائي. ويقدم التصميم الهجين حيويًا المذكور هنا مسار تجميع عالي الكفاءة لنظام روبوتات دقيقة هجينة حيويًا يمكن التحكم بها مغناطيسيًا، وله سرعات حركة أعلى بكثير من التصاميم الهجينة الحيوية السابقة المحتوية على E. coli.”