Türkisches Team entwickelt bakterienbasierte biohybride Mikroroboter für die Krebsbehandlung

Eine am 15. Juli in Science Advances veröffentlichte Studie sorgte in der Wissenschaft für Aufsehen. Prof. Dr. Metin Sitti leitete Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts in Deutschland, die eine Methode mit dem Bakterium E. coli als Mikroroboter vorstellten. Das Team baute vollständig bewegliche biohybride Mikroroboter, die Wirkstoffmoleküle transportieren, sich durch 3-dimensionale biologische Materialien bewegen und magnetisch gesteuert werden können, um ihre Fracht auf Wunsch abzugeben. Die Arbeit zeigte der Wissenschaft, wie bakterielle biohybride Mikroroboter durch verschiedene biologische Matrizes gelenkt werden können.

Max Planck Institute Intelligent Systems (MPI-IS) The Physical Intelligence – der Leiter dieser Abteilung, Metin Sitti, sagte über die Arbeit:

„Bakterienbasierte biohybride Mikroroboter mit medizinischen Funktionen könnten eines Tages Krebs wirksamer bekämpfen. Dies ist ein neuer Behandlungsansatz, der nicht allzu weit davon entfernt ist, wie wir Krebs heute behandeln. Medizinische Mikroroboter könnten eingesetzt werden, um Tumorzellen aufzuspüren und zu zerstören. Unsere Arbeit ist ein hervorragendes Beispiel für Grundlagenforschung, die unserer Gesellschaft zugutekommen soll.“

In ihrem Artikel kam das Team zu folgendem Schluss: „Insgesamt bietet das hier vorgestellte bakterielle Biohybrid-Design eine systematische und hocheffiziente Plattform für multifunktionale medizinische Mikroroboter, die biologische Barrieren überwinden und eine auf Reize reagierende aktive Wirkstofffreisetzung ermöglichen können.“

Bakterien sind widerstandsfähig gegenüber chemischen Herausforderungen wie niedrigem Sauerstoffgehalt oder hoher Säure, die in der Nähe von Tumorgewebe häufig vorkommen, und neigen zu solchen Umgebungen. Krebs durch die Injektion von Bakterien in dessen Nähe zu behandeln, ist als bakterienvermittelte Tumortherapie bekannt. Die Mikroorganismen strömen zum Tumor und aktivieren dabei das Immunsystem des Patienten. Tatsächlich wird die bakterienvermittelte Tumortherapie schon seit längerer Zeit erprobt; diese neue Arbeit gab der Forschung jedoch neue Impulse.

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Biohybride Mikroroboter, die künstliche Komponenten (etwa Mikro-/Nanoträger) mit einem sich selbst bewegenden Organismus (etwa Bakterien oder Algen) verbinden, verfügen über Wahrnehmungs- und Zielsteuerungsmechanismen. Unter den verschiedenen Arten von Mikrorobotern stehen bakterienbetriebene Biohybride dabei im Vordergrund. Deshalb werden bakterielle Biohybride zu idealen Kandidaten für medizinische Mikroroboteranwendungen, insbesondere wenn sie mit mehreren funktionellen Einheiten wie Kontrastmitteln, Therapeutika und Zielsteuerungselementen ausgestattet werden.

Künstliche Komponenten an Bakterien anzubringen, ist jedoch nicht einfach. Dabei kommen komplexe chemische Reaktionen zum Einsatz. Die Forscher betonen, dass viele der Techniken zur Herstellung biohybrider Mikroroboter unerwünschte Auswirkungen haben können, beispielsweise auf die Bewegung der Bakterien oder ihre Proteinexpression.

Das Team der vorliegenden Arbeit berichtete über die Entwicklung bakterieller Biohybride, die zuvor beschriebenen E. coli-basierten Mikrorobotern überlegen waren, ihre ursprüngliche Beweglichkeit behielten und sich durch biologisches Material lenken ließen sowie Tumorsphäroide (kugelförmige Strukturen) besiedeln konnten.

In ihrer Arbeit statteten die Forscher die Bakterien mit einer Effizienz von etwa 90% sowohl mit liposomalen Partikeln (Fettmolekülpartikeln) als auch mit magnetischen Partikeln aus. Dazu befestigte das Team zunächst Nanoliposomen (NL) an jedem Bakterium. Die Nanoliposomen wurden so gestaltet und aufgebaut, dass sie das wasserlösliche Chemotherapeutikum Doxorubicin (DOX) einkapseln. Indocyaningrün (ICG), ein medizinischer Fluoreszenzfarbstoff, der bei Bestrahlung mit nahem Infrarotlicht schmilzt, wurde in die Phospholipid-Doppelschicht der Nanoliposomen eingebettet. Das Team erklärte: „…wir entwarfen eine photothermisch aktive liposomale Formulierung mit ICG in der Phospholipid-Doppelschicht, die nahes Infrarotlicht aufnehmen und in Wärme umwandeln kann. Dies löst schließlich strukturelle Veränderungen der Lipidmembran und die Freisetzung des intraliposomalen Inhalts, also der Chemotherapiemoleküle, aus.“ so das Team.

Abbildung – 1: Bakterielle Biohybride mit reizempfindlichen ICG-DOX NL wandern zu Tumorsphäroiden und geben bei NIR-Stimulation ihre Fracht frei. Die NL wandeln Lichtenergie in Wärme um; dies führt anschließend zum Zerfall der Phospholipide und löst schließlich die Freisetzung der DOX-Moleküle aus.

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Die Forscher befestigten außerdem magnetische Nanopartikel an jedem Bakterium. In einem Magnetfeld wirken die Eisenoxidpartikel als leistungsstarker Verstärker für diese ohnehin sehr beweglichen Mikroorganismen. So lässt sich die Strömung der Bakterien leichter kontrollieren – ein für die in vivo Anwendung weiterentwickeltes Design. Die Liposomen und magnetischen Partikel wurden mithilfe eines schwer aufzulösenden Streptavidin-Biotin-Komplexes an die Bakterien gebunden, der einige Jahre zuvor entwickelt worden war und sich beim Bau biohybrider Mikroroboter als nützlich erwiesen hatte.

Abbildung – 2: Bakterielle Biohybride mit Nanoliposomen (200 nm) und magnetischen Nanopartikeln (100 nm). Die Nanoliposomen sind mit dem Chemotherapeutikum DOX und dem photothermischen Wirkstoff ICG beladen; beide Träger werden durch Biotin-Streptavidin-Wechselwirkungen an 2 bis 3 µm lange E. coli-Bakterien gebunden.

In Experimenten mit den bakteriellen biohybriden Mikrorobotern zeigte das Team verschiedene Möglichkeiten, die Bakterien von außen zu lenken:

• Erstens durch einen schmalen L-förmigen Kanal mit zwei Kammern an beiden Enden, in denen sich jeweils ein Tumorsphäroid befand.
• Zweitens durch eine wesentlich schmalere Struktur, die kleinen Blutgefäßen ähnelt. Das Team brachte auf einer Seite einen Magneten an und zeigte, wie sich die mit Wirkstoffen beladenen Mikroroboter präzise zu den Tumorsphäroiden steuern ließen.
• Drittens ging das Team noch einen Schritt weiter und lenkte die Mikroroboter durch ein dichtes Kollagengel (ähnlich Tumorgewebe) mit drei Härte- und Porositätsstufen von weich über mittel bis hart. Je härter das Kollagen, desto dichter ist das Netz aus Proteinsträngen und desto schwieriger ist es für die Bakterien, einen Weg durch die Matrix zu finden.

Die Forscher zeigten, dass die Bakterien nach dem Anlegen eines Magnetfelds dank der größeren Kraft bis zum anderen Ende des Gels gelangen konnten. Durch die gleichbleibende Ausrichtung fanden sie einen Weg zwischen den Fasern.

"Die hier berichteten Ergebnisse zeigten, dass bakterielle Biohybride unter konstanter magnetischer Ausrichtung in eine begrenzte, poröse biologische Mikroumgebung eindringen und sich darin bewegen können."

Nachdem die Mikroroboter dazu gebracht worden waren, sich im Tumorsphäroid anzusammeln, wurde mit einem nahen Infrarotlaser ein Strahl erzeugt, der bis zu 55°C heiß werden konnte. Dies löste das Schmelzen des Liposoms und die Freisetzung der zugefügten Wirkstoffe aus. Auch ein niedriger pH-Wert oder ein saures Milieu öffnete die Nanoliposomen – die Wirkstoffe wurden daher automatisch in Tumornähe freigesetzt.

"Mit dem hier vorgestellten Biohybrid-Design konnten wir nicht nur die natürliche Schwimmgeschwindigkeit und Beweglichkeit der Bakterien erhalten, sondern die bakteriellen Biohybride auch mit verschiedenen Magnetfeldern und Strömungsbedingungen aktiv lenken. Zudem zeigten wir die Besiedlung von Tumorsphäroiden, was für Anwendungen zur örtlichen Abgabe von ‚molekularer Fracht‘ wichtig sein könnte.“

MPI-IS The Physical Intellegence – aus dieser Abteilung stammt die Erstautorin der Studie, Birgül Akolpoglu die Folgendes sagte:

"Stellen Sie sich vor, wir würden solche bakterienbasierten Mikroroboter in den Körper eines Krebspatienten injizieren. Mit einem Magneten könnten wir die Partikel genau zum Tumor lenken. Sobald genügend Mikroroboter den Tumor umgeben, richten wir einen Laser auf das Gewebe und lösen damit die Wirkstofffreisetzung aus. Das Immunsystem wird dabei nicht nur zum Aufwachen angeregt; zusätzliche Wirkstoffe helfen außerdem, den Tumor zu zerstören."

Einer der gemeinsamen Hauptautoren der Studie, Yunus Alapan sagte seinerseits:

"Dieses Verfahren, Wirkstoffe mithilfe bakterienbasierter Mikroroboter zum Tumor zu bringen, wird für den Patienten minimalinvasiv, schmerzfrei und mit minimaler Toxizität verbunden sein. Die Wirkstoffe werden nicht im ganzen Körper, sondern bei Bedarf am Tumor wirken."

Abschließend erklärten die Autoren:

„Unsere Designstrategie,

1. die Beweglichkeit bakterieller Biohybride nach der Funktionalisierung zu erhalten,
2. ihre Fähigkeiten zur Anheftung in dreidimensionalen Matrizes,
3. die reizempfindliche Abgabe molekularer Fracht,

bildet zusammen einen fortschrittlichen und optimierten Herstellungsweg für leistungsfähige, multifunktionale bakterienbasierte biohybride Mikroroboter. Das hier beschriebene Biohybrid-Design bietet einen hocheffizienten Zusammenbau für ein magnetisch steuerbares biohybrides Mikrorobotersystem, das deutlich höhere Bewegungsgeschwindigkeiten als frühere Biohybrid-Designs mit E. coli erreicht.“