O echipă turcă descoperă microroboți biohibrizi pe bază de bacterii pentru tratarea cancerului

La 15 iulie, Science Advances a publicat un studiu care a atras atenția lumii științifice. Prof. dr. Metin Sitti a condus echipa de oameni de știință de la Institutul Max Planck din Germania, care a anunțat o metodă prin care bacteria E. coli este utilizată ca microrobot. Echipa a construit microroboți biohibrizi pe deplin mobili, care transportă molecule de medicament și pot fi ghidați magnetic pentru a se deplasa prin material biologic 3-dimensional și a-și elibera încărcătura la cerere. Acest studiu a arătat lumii științifice cum pot fi ghidați microroboții biohibrizi bacterieni prin diverse matrice biologice.

Max Planck Institute Intelligent Systems (MPI-IS) The Physical Intelligence este departamentul condus de Metin Sitti, care a spus despre cercetarea lor:

„Microroboții biohibrizi pe bază de bacterii, dotați cu funcționalități medicale, ar putea într-o zi să lupte mai eficient împotriva cancerului. Aceasta este o nouă abordare terapeutică, nu foarte îndepărtată de modul în care tratăm astăzi cancerul. Microroboții medicali pot fi utilizați pentru a căuta și a distruge celulele tumorale. Studiul nostru este un exemplu excelent de cercetare științifică fundamentală care urmărește să aducă beneficii societății.”

În articolul lor, membrii echipei au ajuns la următoarea concluzie: „În ansamblu, proiectarea biohibridă bacteriană prezentată aici oferă o platformă sistematică și de înalt randament pentru microroboți medicali multifuncționali, care pot depăși barierele biologice și pot realiza eliberarea activă a medicamentului ca răspuns la stimuli.”

Bacteriile sunt rezistente la condiții chimice dificile și sunt atrase de nivelurile scăzute de oxigen sau de aciditatea ridicată, frecvente în apropierea țesutului tumoral. Tratarea cancerului prin injectarea bacteriilor în apropierea tumorii este cunoscută drept terapie tumorală mediată de bacterii. Microorganismele se îndreaptă spre regiunea tumorii și activează pe parcurs sistemul imunitar al pacientului. De fapt, terapia tumorală mediată de bacterii este testată de destul de mult timp, dar acest nou studiu a adus un suflu nou acestor cercetări.

• Subiect conex: Roboții miniaturali vor aduce o nouă perspectivă în medicina modernă

Microroboții biohibrizi, care combină componente artificiale (de exemplu, micro/nanotransportori) cu un organism care se deplasează singur (de exemplu, o bacterie sau o algă), au mecanisme de detectare și de țintire. Dintre diferitele tipuri de microroboți, biohibrizii propulsați de bacterii se află în prim-plan. Prin urmare, biohibrizii bacterieni devin candidați ideali pentru aplicațiile microroboților medicali, în special atunci când sunt proiectați cu multiple unități funcționale, precum agenți de contrast, agenți terapeutici și componente de țintire.

Totuși, adăugarea componentelor artificiale la bacterii nu este o sarcină ușoară. Intervin reacții chimice complexe. Cercetătorii subliniază că multe dintre tehnicile folosite pentru proiectarea microroboților biohibrizi pot avea efecte nedorite, de exemplu modificând modul în care se deplasează bacteriile sau expresia proteinelor.

În studiul de față, echipa a raportat dezvoltarea unor biohibrizi bacterieni care depășesc performanțele microroboților pe bază de E. coli raportați anterior, păstrându-și mobilitatea inițială și demonstrând capacitatea de a fi ghidați prin material biologic și de a coloniza sferoizi tumorali (structuri sferice).

În studiul lor, cercetătorii au reușit să echipeze bacteriile atât cu particule lipozomale (particule de molecule lipidice), cât și cu particule magnetice, cu o eficiență de aproximativ 90%. Pentru aceasta, echipa a atașat mai întâi un nanolipozom (NL) fiecărei bacterii. Nanolipozomii au fost proiectați și structurați pentru a încapsula doxorubicina (DOX), un medicament chimioterapic solubil în apă. Verdele de indocianină (ICG), un colorant fluorescent medical care se topește atunci când este iluminat cu lumină în infraroșu apropiat, a fost încorporat în bistratul fosfolipidic al nanolipozomilor. Echipa a declarat: „…am proiectat o formulare lipozomală activă fototermic, cu ICG încorporat în bistratul fosfolipidic, capabil să absoarbă lumina în infraroșu apropiat și să o transforme în căldură; aceasta declanșează în cele din urmă modificări structurale ale membranei lipidice și eliberarea conținutului intralipozomal, adică a moleculelor chimioterapice.” a precizat echipa.

Figura – 1: Biohibrizii bacterieni care transportă NL ICG-DOX sensibili la stimuli migrează spre sferoizii tumorali și își eliberează încărcătura la stimularea NIR. NL transformă energia luminoasă în căldură, ceea ce provoacă apoi dezintegrarea fosfolipidelor și declanșează, în cele din urmă, eliberarea moleculelor DOX.

• Subiect conex: Aplicațiile nanotehnologiei și nanomedicinei în tratarea cancerului

Cercetătorii au adăugat și nanoparticule magnetice fiecărei bacterii. Atunci când sunt expuse unui câmp magnetic, particulele de oxid de fier acționează ca un amplificator puternic pentru acest microorganism deja foarte mobil. Astfel, controlul deplasării bacteriilor devine mai ușor – acesta este un proiect îmbunătățit pentru aplicarea in vivo. Lipozomii și particulele magnetice au fost atașate bacteriilor folosind un complex greu de rupt de streptavidină și biotină, dezvoltat cu câțiva ani înainte și util în construcția microroboților biohibrizi.

Figura – 2: Biohibrizi bacterieni care transportă nanolipozomi (200 nm) și nanoparticule magnetice (100 nm). Nanolipozomii sunt încărcați cu agentul chimioterapic DOX și cu agentul fototermic ICG, iar ambii transportori sunt legați, prin interacțiuni biotină-streptavidină, de bacterii E. coli cu lungimea de 2 până la 3 µm.

Prin experimente cu microroboții biohibrizi bacterieni, echipa a arătat că bacteriile pot fi ghidate din exterior în diferite moduri:

• Mai întâi, printr-un canal îngust în formă de L, cu două compartimente la cele două capete, fiecare conținând un sferoid tumoral.
• În al doilea rând, printr-o structură mult mai îngustă, asemănătoare vaselor mici de sânge. Echipa a plasat un magnet într-o parte și a arătat cum poate controla cu precizie microroboții încărcați cu medicamente, îndreptându-i spre sferoizii tumorali.
• În al treilea rând, echipa a mers mai departe și a ghidat microroboții printr-un gel dens de colagen (asemănător țesutului tumoral), cu trei niveluri de rigiditate și porozitate, de la moale la mediu și rigid. Cu cât colagenul este mai rigid, cu atât rețeaua firelor proteice este mai strânsă și cu atât le este mai greu bacteriilor să găsească o cale prin matrice.

Cercetătorii au arătat că, atunci când adaugă un câmp magnetic, bacteriile reușesc să ajungă până la celălalt capăt al gelului, deoarece au o forță mai mare. Datorită alinierii constante, bacteriile au găsit o cale printre fibre.

„Rezultatele raportate aici au arătat că biohibrizii bacterieni pot pătrunde și se pot deplasa într-un micromediu biologic limitat și poros, sub o aliniere magnetică constantă.”

După ce microroboții au fost ghidați să se acumuleze în sferoidul tumoral, a fost folosit un laser în infraroșu apropiat pentru a produce un fascicul care putea atinge o temperatură de până la 55°C, declanșând procesul de topire a lipozomului și eliberarea medicamentelor atașate. Un nivel scăzut al pH-ului sau un mediu acid a determinat, de asemenea, deschiderea nanolipozomilor – astfel, medicamentele au fost eliberate automat în apropierea tumorii.

„Cu proiectarea biohibridă prezentată aici, nu doar că am reușit să păstrăm viteza naturală de înot și mobilitatea bacteriilor, ci am și ghidat activ biohibrizii bacterieni folosind diverse câmpuri magnetice și condiții de curgere și am demonstrat colonizarea sferoizilor tumorali, care ar putea fi o caracteristică importantă pentru aplicațiile de distribuire locală a «încărcăturii moleculare».”

MPI-IS The Physical Intellegence este departamentul din care provine prima autoare a studiului, Birgül Akolpoglu care a declarat:

„Imaginați-vă că injectăm acest tip de microroboți pe bază de bacterii în corpul unui pacient cu cancer. Cu un magnet, putem ghida particulele exact spre tumoră. Când un număr suficient de microroboți înconjoară tumora, îndreptăm un laser spre țesut și declanșăm astfel eliberarea medicamentului. În acest moment, sistemul imunitar nu este doar stimulat să se trezească, ci și medicamentele suplimentare contribuie la distrugerea tumorii.”

Unul dintre coautorii principali ai studiului, Yunus Alapan, a spus:

„Această procedură de administrare a medicamentului în regiunea tumorii (cu microroboți pe bază de bacterii) va fi minim invazivă, nedureroasă și cu toxicitate minimă pentru pacient, iar medicamentele își vor exercita efectele atunci când este necesar (în regiunea tumorii), nu în întregul corp.”

Autorii au formulat concluzia studiului astfel:

„Strategia noastră de proiectare,

1. Menținerea mobilității biohibrizilor bacterieni după funcționalizare
2. Capacitatea de aderare la matrice tridimensionale
3. Livrarea încărcăturii moleculare ca răspuns la stimuli

împreună cu acestea, creează o cale de producție îmbunătățită și optimizată pentru microroboți biohibrizi pe bază de bacterii, multifuncționali și cu performanțe remarcabile. Proiectarea biohibridă raportată aici oferă o cale de asamblare foarte eficientă pentru un sistem microrobotic biohibrid controlat magnetic, cu viteze de deplasare mult mai mari decât proiectările biohibride anterioare care conțin E. coli.”