کشف میکروربات زیست‌هیبریدی باکتریایی برای درمان سرطان توسط تیم ترک

در 15 ژوئیه، در مجله Science Advances پژوهشی منتشر شد که توجه جامعه علمی را به خود جلب کرد. پروفسور دکتر Metin Sitti رهبری گروهی از دانشمندان مؤسسه ماکس پلانک آلمان را بر عهده داشت که روشی را معرفی کردند و در آن از باکتری E. coli به‌عنوان میکروربات استفاده می‌شود. این گروه میکروربات‌های زیست‌هیبریدی کاملاً متحرکی ساخت که مولکول‌های دارو را حمل می‌کنند و می‌توان آنها را با میدان مغناطیسی هدایت کرد تا در مواد زیستی 3 بعدی حرکت کنند و در زمان دلخواه محموله خود را تحویل دهند. این پژوهش به جامعه علمی نشان داد که چگونه می‌توان میکروربات‌های زیست‌هیبریدی باکتریایی را در ماتریس‌های زیستی گوناگون هدایت کرد.

Max Planck Institute Intelligent Systems (MPI-IS) The Physical Intelligence ؛ Metin Sitti، رئیس این بخش، درباره پژوهش‌هایشان گفت:

«میکروربات‌های زیست‌هیبریدی مبتنی بر باکتری، همراه با قابلیت‌های پزشکی، شاید روزی بتوانند مؤثرتر با سرطان مبارزه کنند. این رویکرد درمانی تازه‌ای است که چندان هم از شیوه درمان سرطان در امروز دور نیست. می‌توان از میکروربات‌های پزشکی برای یافتن و تخریب سلول‌های تومور استفاده کرد. پژوهش ما نمونه‌ای عالی از تحقیقات علوم پایه است که با هدف سودرسانی به جامعه انجام می‌شود.»

این گروه در مقاله خود چنین نتیجه گرفت: «در مجموع، طرح زیست‌هیبریدی باکتریایی ارائه‌شده در اینجا، بستری نظام‌مند و بسیار کارآمد برای میکروربات‌های پزشکی چندمنظوره فراهم می‌کند که می‌توانند از موانع زیستی عبور کنند و آزادسازی فعال دارو در پاسخ به محرک‌ها را انجام دهند.»

باکتری‌ها در برابر شرایط شیمیایی دشوار مانند اکسیژن کم یا اسیدیته بالا که در نزدیکی بافت تومور شایع‌اند، مقاوم‌اند و به چنین شرایطی گرایش دارند. درمان سرطان با تزریق باکتری در نزدیکی آن، درمان تومور با واسطه باکتری نامیده می‌شود. میکروارگانیسم‌ها به سوی ناحیه تومور حرکت می‌کنند و در این مسیر، سیستم ایمنی بیمار را فعال می‌سازند. در واقع، مدت نسبتاً زیادی است که درمان تومور با واسطه باکتری آزمایش می‌شود، اما این پژوهش تازه به این تحقیقات جان تازه‌ای بخشید.

• موضوع مرتبط: ربات‌های مینیاتوری، درکی تازه به پزشکی نوین خواهند آورد

میکروربات‌های زیست‌هیبریدی که اجزای مصنوعی (برای نمونه، حامل‌های میکرو/نانو) را با یک جاندار خودمتحرک (برای نمونه، باکتری یا جلبک) ترکیب می‌کنند، دارای سازوکارهای حس‌کردن و هدف‌گیری هستند. در میان انواع مختلف میکروربات‌ها نیز زیست‌هیبریدهای با نیروی محرکه باکتری از دیگران پیشروترند. از این رو، زیست‌هیبریدهای باکتریایی، به‌ویژه هنگامی که با چندین واحد عملکردی مانند مواد حاجب، عوامل درمانی و اجزای هدف‌گیر طراحی شوند، به گزینه‌هایی ایده‌آل برای کاربردهای میکروربات‌های پزشکی تبدیل می‌شوند.

با این حال، افزودن اجزای مصنوعی به باکتری کار آسانی نیست و واکنش‌های شیمیایی پیچیده‌ای در آن دخیل‌اند. پژوهشگران تأکید می‌کنند که بسیاری از روش‌های مورد استفاده برای طراحی میکروربات‌های زیست‌هیبریدی ممکن است اثرات ناخواسته‌ای داشته باشند؛ برای مثال، شیوه حرکت باکتری‌ها یا بیان پروتئین را تغییر دهند.

گروه انجام‌دهنده پژوهش حاضر در این مطالعه، ایجاد زیست‌هیبریدهای باکتریایی را گزارش کرد که در مقایسه با میکروربات‌های مبتنی بر E. coli که پیش‌تر گزارش شده بودند، عملکرد بهتری داشتند، تحرک اصلی خود را حفظ می‌کردند و توانایی هدایت‌شدن در مواد زیستی و کلونیزه‌کردن اسفروئیدهای توموری (ساختارهای کروی‌شکل) را نشان می‌دادند.

پژوهشگران در مطالعه خود توانستند با کارایی حدود %90، باکتری‌ها را هم به ذرات لیپوزومی (ذرات مولکول‌های چربی) و هم به ذرات مغناطیسی مجهز کنند. برای این کار، گروه ابتدا یک نانولیپوزوم (NL) به هر باکتری متصل کرد. نانولیپوزوم‌ها برای کپسوله‌کردن دوکسوروبیسین (DOX)، داروی شیمی‌درمانی محلول در آب، طراحی و ساخته شدند. ایندوسیانین سبز (ICG)، رنگ فلورسنت پزشکی که در اثر تابش نور نزدیک فروسرخ ذوب می‌شود، در دولایه فسفولیپیدی نانولیپوزوم‌ها جای داده شد. گروه «... ما یک فرمولاسیون لیپوزومی فعال از نظر فوتوترمال طراحی کردیم که ICG در دولایه فسفولیپیدی آن جای گرفته است و می‌تواند نور نزدیک فروسرخ را جذب و به گرما تبدیل کند؛ این امر در نهایت تغییرات ساختاری غشای لیپیدی و آزادسازی محتویات درون‌لیپوزومی، یعنی مولکول‌های شیمی‌درمانی، را تحریک می‌کند.» را بیان کرد.

شکل – 1: زیست‌هیبریدهای باکتریایی حامل ICG-DOX NL حساس به محرک، به سوی اسفروئیدهای توموری مهاجرت می‌کنند و با تحریک NIR محموله خود را آزاد می‌سازند. NLها انرژی نور را به گرما تبدیل می‌کنند که سپس سبب تجزیه فسفولیپید می‌شود و در نهایت آزادسازی مولکول‌های DOX را تحریک می‌کند.

• موضوع مرتبط: کاربردهای فناوری نانو و نانوپزشکی در درمان سرطان

پژوهشگران همچنین به هر باکتری نانوذرات مغناطیسی افزودند. ذرات اکسید آهن در مواجهه با میدان مغناطیسی، برای این میکروارگانیسم که خود از پیش بسیار متحرک است، مانند تقویت‌کننده‌ای قدرتمند عمل می‌کنند. از این راه، کنترل جریان باکتری‌ها آسان‌تر می‌شود؛ این طرح برای کاربرد in vivo بهبود یافته است. لیپوزوم‌ها و ذرات مغناطیسی با استفاده از مجموعه‌ای سخت‌گسست از استرپتاویدین و بیوتین به باکتری متصل شدند؛ مجموعه‌ای که چند سال پیش ساخته شده بود و در ساخت میکروربات‌های زیست‌هیبریدی سودمند است.

شکل – 2: زیست‌هیبریدهای باکتریایی حامل نانولیپوزوم‌ها (200 nm) و نانوذرات مغناطیسی (100 nm). نانولیپوزوم‌ها با DOX شیمی‌درمانی و عامل فوتوترمال ICG بارگذاری می‌شوند و هر دو حامل از طریق برهم‌کنش‌های بیوتین-استرپتاویدین به باکتری‌های E. coli با طول 2 تا 3 µm متصل می‌شوند.

گروه با انجام آزمایش‌هایی با میکروربات‌های زیست‌هیبریدی باکتریایی نشان داد که با روش‌های مختلف می‌توان باکتری‌ها را از بیرون هدایت کرد:

• نخست، از طریق یک کانال باریک L شکل که در دو انتهای آن دو محفظه وجود داشت و هر محفظه حاوی یک اسفروئید توموری بود.
• دوم، از طریق ساختاری بسیار باریک‌تر شبیه رگ‌های خونی کوچک. گروه در یک سمت آهن‌ربایی قرار داد و نشان داد که چگونه می‌توان میکروربات‌های حامل دارو را با دقت به سوی اسفروئیدهای توموری هدایت کرد.
• سوم، گروه یک گام فراتر رفت و میکروربات‌ها را از درون یک ژل کلاژن متراکم (شبیه بافت تومور) با سه سطح سختی و تخلخل، از نرم تا متوسط و سخت، هدایت کرد. هرچه کلاژن سخت‌تر باشد، شبکه رشته‌های پروتئینی فشرده‌تر است و یافتن راهی در میان ماتریس برای باکتری‌ها دشوارتر می‌شود.

پژوهشگران نشان دادند که با افزودن یک میدان مغناطیسی، باکتری‌ها به دلیل برخورداری از نیروی بیشتر توانستند تا انتهای دیگر ژل حرکت کنند. باکتری‌ها به‌واسطه هم‌راستایی ثابت، راهی در میان الیاف یافتند.

«نتایج گزارش‌شده در اینجا نشان داد که زیست‌هیبریدهای باکتریایی می‌توانند تحت هم‌راستایی مغناطیسی ثابت، در یک ریزمحیط زیستی محدود و متخلخل نفوذ و حرکت کنند.»

پس از هدایت میکروربات‌ها برای تجمع در اسفروئید توموری، از یک لیزر نزدیک فروسرخ برای ایجاد پرتویی استفاده شد که دمای آن می‌توانست تا 55°C برسد؛ این کار فرایند ذوب لیپوزوم و آزادسازی داروهای افزوده‌شده را تحریک کرد. سطح پایین pH یا محیط اسیدی نیز سبب بازشدن نانولیپوزوم‌ها شد؛ از این رو داروها به‌طور خودکار در نزدیکی تومور آزاد شدند.

«با طرح زیست‌هیبریدی ارائه‌شده در اینجا، نه‌تنها توانستیم سرعت طبیعی شنا و تحرک باکتری‌ها را حفظ کنیم، بلکه با به‌کارگیری میدان‌های مغناطیسی و شرایط جریان گوناگون، زیست‌هیبریدهای باکتریایی را به‌طور فعال هدایت کردیم و کلونیزه‌کردن اسفروئیدهای توموری را نشان دادیم؛ ویژگی‌ای که می‌تواند برای کاربردهای توزیع موضعی «محموله مولکولی» مهم باشد.»

MPI-IS The Physical Intellegence ؛ نویسنده نخست این پژوهش از این بخش، Birgül Akolpoglu ، گفت:

«تصور کنید این نوع میکروربات‌های مبتنی بر باکتری را به بدن یک بیمار مبتلا به سرطان تزریق کنیم. با یک آهن‌ربا می‌توانیم ذرات را دقیقاً به سوی تومور هدایت کنیم. هنگامی که تعداد کافی از میکروربات‌ها تومور را احاطه کردند، لیزری را به بافت می‌تابانیم و از این راه آزادسازی دارو را تحریک می‌کنیم. در این هنگام، سیستم ایمنی نه‌تنها برای بیدارشدن تحریک می‌شود، بلکه داروهای اضافی نیز به نابودی تومور کمک می‌کنند.»

یکی از نویسندگان اصلی مشترک پژوهش، Yunus Alapan ، نیز گفت:

«این فرایند رساندن دارو به ناحیه تومور (با میکروربات‌های مبتنی بر باکتری) برای بیمار کم‌تهاجمی، بدون درد و دارای حداقل سمیت خواهد بود و داروها به جای اثرگذاری در سراسر بدن، در محل مورد نیاز (ناحیه تومور) اثر خواهند کرد.»

نویسندگان در جمع‌بندی پژوهش گفتند:

«راهبرد طراحی ما، همراه با

1. حفظ تحرک زیست‌هیبریدهای باکتریایی پس از عملکردی‌سازی
2. توانایی‌های چسبیدن به ماتریس سه‌بعدی
3. تحویل محموله مولکولی در پاسخ به محرک

، مسیری پیشرفته و بهینه برای ساخت میکروربات‌های زیست‌هیبریدی چندمنظوره مبتنی بر باکتری با عملکردی چشمگیر ایجاد می‌کند. طرح زیست‌هیبریدی گزارش‌شده در اینجا، مسیری بسیار کارآمد برای مونتاژ یک سامانه میکرورباتیک زیست‌هیبریدی با کنترل مغناطیسی ارائه می‌دهد که سرعت حرکت آن بسیار بیشتر از طرح‌های پیشین زیست‌هیبریدی حاوی E. coli است.»