نيفولوماب وإيبيليموماب يغيران مصير سرطان القولون والمستقيم النقيلي MSI-H أو dMMR

يحقق سرطان القولون والمستقيم النقيلي (mKRK) نتائج سيئة غالبًا حتى بالكيميائي المعتاد أو العلاج الموجه، خصوصًا في الأنماط ذات عدم استقرار السواتل الدقيقة المرتفع (MSI-H) أو نقص إصلاح DNA (dMMR).

MSI-H (عدم استقرار السواتل الدقيقة المرتفع)، حالة تتغير فيها التسلسلات المتكررة بالمادة الجينية (السواتل الدقيقة) أكثر من المعتاد بسبب اضطراب إصلاح DNA. dMMR (نقص إصلاح DNA) يعني عدم عمل جهاز إصلاح ضرر DNA صحيحًا، وترتبط الحالتان عادة بتطور السرطان.

من سرطانات القولون والمستقيم النقيلية، نحو %5-15 تحمل MSI-H أو dMMR. وقد تكون النسبة أعلى قليلًا بالمرحلة المبكرة، لكنها أندر بالنقيلية. وترتبط المؤشرات عادة بحالات وراثية مثل متلازمة Lynch أو تغيرات فوق جينية بالسرطانات المتفرقة. وتحمل أورام MSI-H أو dMMR أهمية سريرية خاصة لزيادة حساسيتها للمناعة، لكن المناعي المنفرد قد يكون ضعيفًا للمرض النقيلي.

نتائجها في 27 نوفمبر 2024 NEJM نُشرت فيها، دراسة سريرية جديدة من المرحلة 3 اسمها CheckMate 8HW، أظهرت فائدة سريرية مهمة لتوليفة نيفولوماب وإيبيليموماب المناعية المزدوجة مقارنة بالكيميائي المعتاد لدى هذه الفئة.

الطرائق: مناعي أم منفرد أم كيميائي؟

دراسة CheckMate 8HW، صُممت مفتوحة التسمية من المرحلة 3، وقسمت مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي دون علاج سابق لثلاث مجموعات:

1. نيفولوماب + إيبيليموماب
2. نيفولوماب فقط
3. كيميائي (مع الموجه أو بدونه)

المرضى، باختبارات المؤشرات الحيوية بعد تأكيد MSI-H أو dMMR وُزعوا عشوائيًا بنسبة 2:2:1. وكان للدراسة نقطتا نهاية رئيسيتان:

1. العلاج المناعي المركب البقاء دون تقدم (دون تفاقم) تفوقه فيه على الكيميائي.
2. نتائج البقاء دون تقدم للمناعي المركب مقابل نيفولوماب المنفرد.

النتائج: تقدم رائد بالعلاج المناعي

شُمل 303 مرضى إجمالًا، وتأكدت MSI-H أو dMMR بالاختبارات المركزية لدى 255 منهم. مدة متابعة بوسيط 31.5 شهرًا في نهايتها أظهرت النتائج تفوقًا مهمًا للمناعي المركب على الكيميائي.

• البقاء دون تقدم:

  • لدى متلقي المركب، معدل البقاء دون تقدم عند 24 شهرًا %72 (95% CI، 64-79)، بينما في الكيميائي لم يتجاوز %14 (95% CI، 6-25). وكان الفرق شديد الدلالة إحصائيًا (P<0.001).

• وسيط مدة البقاء الكلي:

  • مع المركب، سُجل وسيط بقاء أطول من الكيميائي بمقدار 10.6 أشهر (95% CI، 8.4-12.9) كفارق إضافي.

• ملف الآثار الجانبية:

  • بلغت الآثار الخطيرة المرتبطة بالعلاج %23 في المناعي المركب و%48 في الكيميائي. وتظهر النتائج أن المناعي أكثر فعالية وأفضل احتمالًا أيضًا.

الخلاصة والاستنتاجات السريرية

تظهر CheckMate 8HW أن نيفولوماب وإيبيليموماب يحققان ميزة واضحة للبقاء دون تقدم وآثارًا أقل من الكيميائي لسرطان القولون والمستقيم النقيلي MSI-H أو dMMR. وتقدم النتائج دليلًا قويًا لتبني المناعي كخط أول لدى هذه الفئة.

آفاق المستقبل

تؤكد النتائج أهمية المناعي في تدبير سرطان القولون والمستقيم النقيلي MSI-H أو dMMR، وتمهد لاستخدام أوسع لمثبطات نقاط التفتيش. لكن تلزم دراسات أكثر لتكاليف العلاج ومشكلات الوصول وتوضيح النتائج طويلة الأمد.