Nivolumab və ipilimumab MSI-H və ya dMMR metastatik kolorektal xərçəngin gedişini dəyişdi

Metastatik kolorektal xərçəng (mKRK), xüsusilə yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI-H) və ya DNA təmir çatışmazlığı (dMMR) kimi xüsusiyyətlərə malik alt tiplərdə standart kimyaterapiya və ya hədəfə yönəlmiş müalicələrlə belə adətən pis nəticələr verir.

MSI-H (yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi) DNA təmir mexanizmlərinin pozulması səbəbindən genetik materialdakı təkrarlanan ardıcıllıqların (mikrosatellitlərin) normadan daha çox dəyişməsidir. dMMR (DNA təmir çatışmazlığı) isə DNA zədələrini düzəldən təmir sisteminin düzgün işləməməsi deməkdir və bu iki vəziyyət adətən xərçəngin yaranması ilə əlaqəlidir.

Metastatik kolorektal xərçənglərin təxminən 5-15%-i yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi (MSI-H) və ya DNA təmir çatışmazlığı (dMMR) xüsusiyyəti daşıyır. Bu nisbət erkən mərhələli kolorektal xərçənglərdə bir qədər yüksək ola bilər, metastatik mərhələdə isə daha nadir görülür. Bu biomarkerlər adətən Lynch sindromu kimi irsi vəziyyətlər və ya sporadik xərçənglərdə epigenetik dəyişikliklərlə əlaqəlidir. MSI-H və ya dMMR şişlər immunoterapiyaya daha həssas olduqlarından ayrıca klinik əhəmiyyət daşıyır. Bununla belə, tək immunoterapiya yanaşmaları metastatik xəstəlikdə zəif qala bilər.

Nəticələri 27 noyabr 2024-cü ildə NEJM jurnalında yayımlanan yeni faza 3 klinik sınaq CheckMate 8HW nivolumab və ipilimumabdan ibarət ikili immunoterapiyanın bu xəstə qrupunda standart kimyaterapiyadan əhəmiyyətli klinik üstünlüklər verdiyini göstərib.

Sınağın üsulları: immunoterapiya, tək dərman, yoxsa kimyaterapiya?

CheckMate 8HW sınağı açıq, faza 3 klinik sınaq kimi qurulub və əvvəllər müalicə almamış metastatik kolorektal xərçəng xəstələrini üç qrupa bölüb:

1. Nivolumab + ipilimumab kombinasiyası
2. Yalnız nivolumab
3. Kimyaterapiya (hədəfə yönəlmiş müalicə ilə və ya onsuz)

Xəstələr biomarker testləri ilə MSI-H və ya dMMR statusu təsdiqləndikdən sonra 2:2:1 nisbətində təsadüfi olaraq qruplardan birinə bölünüblər. Sınağın iki əsas sonlanma nöqtəsi olub:

1. Kombinə immunoterapiyanın proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalım baxımından kimyaterapiyadan üstünlüyü.
2. Kombinə immunoterapiyanın nivolumab monoterapiyası ilə müqayisədə proqressiyasız sağqalım nəticələri.

Tapıntılar: immunoterapiyada yeni yol açan nəticələr

Ümumilikdə 303 xəstə sınağa daxil edilib və onların 255-ində MSI-H və ya dMMR statusu mərkəzi testlərlə təsdiqlənib. 31,5 aylıq median izləmə müddətinin sonunda əldə edilən nəticələr kombinə immunoterapiyanın kimyaterapiyadan əhəmiyyətli üstünlük verdiyini göstərib.

• Proqressiyasız sağqalım:

  • Kombinə müalicə alan xəstələrdə 24 aylıq proqressiyasız sağqalım göstəricisi 72% (95% CI, 64-79) hesablanıb, kimyaterapiya qrupunda isə yalnız 14% (95% CI, 6-25) olub. Fərq statistik baxımdan çox əhəmiyyətli sayılıb (P<0,001).

• Median ümumi sağqalım müddəti:

  • Kombinə müalicə ilə median sağqalım müddəti kimyaterapiyadan 10,6 ay (95% CI, 8,4-12,9) daha uzun qeydə alınıb.

• Yan təsir profili:

  • Kombinə immunoterapiya qrupunda müalicə ilə əlaqəli ciddi yan təsirlər 23%, kimyaterapiya qrupunda isə 48% olub. Bu nəticələr immunoterapiyanın təkcə daha təsirli deyil, daha yaxşı dözülə bilən olduğunu da göstərir.

Nəticə və klinik çıxarışlar

CheckMate 8HW sınağı nivolumab və ipilimumab kombinasiyasının MSI-H və ya dMMR xüsusiyyətli metastatik kolorektal xərçəng xəstələrində kimyaterapiyadan nəzərəçarpacaq proqressiyasız sağqalım üstünlüyü verdiyini və yan təsirlərin daha az görüldüyünü göstərir. Bu nəticələr həmin xəstə qrupunda immunoterapiyanın birinci xətt müalicə kimi qəbul edilməsinə güclü sübut təqdim edir.

Gələcək perspektivlər

Tapıntılar MSI-H və ya dMMR metastatik kolorektal xərçəngin idarəsində immunoterapiyanın əhəmiyyətini vurğulayır və bu xəstə qrupunda immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarının daha geniş istifadəsinə yol açır. Bununla belə, müalicə xərcləri, çıxış problemləri və uzunmüddətli nəticələrin aydınlaşması üçün əlavə tədqiqat lazımdır.