Ниволумаб и ипилимумаб изменили судьбу метастатического колоректального рака с MSI-H или dMMR

Метастатический колоректальный рак (мКРР), особенно его подтипы с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом репарации ДНК (dMMR), часто имеет неблагоприятные исходы даже при стандартной химиотерапии или таргетном лечении.

MSI-H (высокая микросателлитная нестабильность) — состояние, при котором вследствие нарушений механизмов репарации ДНК повторяющиеся последовательности генетического материала (микросателлиты) изменяются сильнее, чем в норме. dMMR (дефицит репарации ДНК) означает нарушение работы системы, отвечающей за исправление повреждений ДНК; оба этих состояния часто связаны с развитием рака.

Примерно 5-15% случаев метастатического колоректального рака характеризуются высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом репарации ДНК (dMMR). При ранних стадиях колоректального рака эта доля может быть несколько выше, тогда как на метастатической стадии данный признак встречается реже. Эти биомаркеры часто связаны с наследственными состояниями, такими как синдром Линча, или с эпигенетическими изменениями при спорадических опухолях. Опухоли с MSI-H или dMMR имеют особое клиническое значение из-за большей чувствительности к иммунотерапии. Однако моноиммунотерапия при метастатическом заболевании может быть недостаточно эффективной.

В новом клиническом исследовании, результаты которого опубликованы 27 ноября 2024 года в NEJM, — исследовании CheckMate 8HW фазы 3 — показано, что двойная иммунотерапия ниволумабом и ипилимумабом обеспечивает значимую клиническую пользу в этой группе пациентов по сравнению со стандартной химиотерапией.

Методы исследования: комбинированная иммунотерапия, монотерапия или химиотерапия?

Исследование CheckMate 8HW было организовано как открытое клиническое исследование фазы 3; пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения, разделили на три группы:

1. Комбинация ниволумаба и ипилимумаба
2. Только ниволумаб
3. Химиотерапия (с таргетным лечением или без него)

После подтверждения у пациентов статуса MSI-H или dMMR с помощью тестирования биомаркеров их рандомизировали в одну из групп в соотношении 2:2:1. В исследовании было две первичные конечные точки:

1. Превосходство комбинированной иммунотерапии над химиотерапией по выживаемости без прогрессирования заболевания.
2. Результаты выживаемости без прогрессирования при комбинированной иммунотерапии по сравнению с монотерапией ниволумабом.

Результаты: прорыв в иммунотерапии

Всего в исследование включили 303 пациента; у 255 из них статус MSI-H или dMMR был подтверждён централизованным тестированием. При медиане наблюдения 31,5 месяца полученные результаты показали значимое превосходство комбинированной иммунотерапии над химиотерапией.

• Выживаемость без прогрессирования:

  • В группе комбинированного лечения 24-месячная выживаемость без прогрессирования составила 72% (95% CI, 64-79), тогда как в группе химиотерапии этот показатель достигал лишь 14% (95% CI, 6-25). Разница была высоко статистически значимой (P<0,001).

• Медиана общей выживаемости:

  • При комбинированном лечении медиана выживаемости была на 10,6 месяца (95% CI, 8,4-12,9) больше, чем при химиотерапии.

• Профиль побочных эффектов:

  • В группе комбинированной иммунотерапии серьёзные нежелательные явления, связанные с лечением, наблюдались у 23% пациентов, а в группе химиотерапии — у 48%. Эти результаты показывают, что иммунотерапия не только эффективнее, но и лучше переносится.

Выводы и клиническое значение

Исследование CheckMate 8HW показывает, что комбинация ниволумаба и ипилимумаба обеспечивает пациентам с метастатическим колоректальным раком с MSI-H или dMMR выраженное преимущество по выживаемости без прогрессирования по сравнению с химиотерапией, а побочные эффекты встречаются реже. Эти результаты служат веским доказательством в пользу применения иммунотерапии в первой линии у этой группы пациентов.

Дальнейшие перспективы

Результаты исследования подчёркивают значение иммунотерапии при ведении метастатического колоректального рака с MSI-H или dMMR и открывают путь к более широкому применению ингибиторов иммунных контрольных точек в этой группе пациентов. Вместе с тем необходимы дальнейшие исследования для уточнения стоимости лечения, проблем доступности и отдалённых результатов.