تحديد دور HPV في سرطانات الأنف والجيوب الأنفية: خريطة جزيئية وعلاجات جديدة

ما هو سرطان الأنف والجيوب الأنفية؟

سرطانات الأنف والجيوب الأنفية هي أنواع من السرطان تنشأ في مناطق تشمل  تجويف الأنف (التجويف الأنفي) و الجيوب حول الأنفية (خصوصاً الجيوب الفكية والغربالية والجبهية والوتدية). ويشكّل سرطان الخلايا الحرشفية الأنفي الجيبي (SNSCC) الغالبية العظمى من هذه الأورام.

• أورام الأنف والجيوب الأنفية لا تمثل سوى 3–5% من جميع سرطانات الرأس والعنق .

• لكن هذه الأورام شديدة التغاير، ومعقدة وراثياً، ولأنها تُشخّص في مرحلة متأخرة يكون إنذارها سيئاً.

رغم أن سرطانات الخلايا الحرشفية الناشئة في هذه المناطق تشبه نسيجياً سرطانات البلعوم الفموي أو الحنجرة، فإن خصائصها الجزيئية وعوامل خطرها تختلف؛ وخصوصاً أن دور HPV هنا بدأ يتضح حديثاً.

🔍 دراسة حديثة ولافتة في Nature

كان معروفاً أن نحو 25% من هذه الأورام فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) يرتبط به. لكن ظل غير واضح منذ فترة طويلة هل HPV محرّك حقيقي للسرطان هنا أم مجرد «راكب». ففي 11 يونيو 2025، Nature Communications نشرت هذا التحليل الجينومي واسع النطاق، الذي يوضح دور HPV في هذه الأورام والفروق الجزيئية بين الأورام المصحوبة بـHPV وغير المصحوبة به. كما يقدّم أهدافاً جديدة واعدة للعلاج الشخصي.

🧬 سرطانات الأنف والجيوب الأنفية المصحوبة بـHPV وغير المصحوبة به: مسارات وراثية مختلفة واستراتيجيات مختلفة

تصميم الدراسة:

أخضع الباحثون في هذه الدراسة، من حالات شُخّصت بسرطان الخلايا الحرشفية الأنفي الجيبي (SNSCC)، 35 عينة ورمية لتحليلات جينومية وترانسكريبتومية معمقة. وقُسّمت هذه العينات إلى HPV-إيجابية (n=18) و HPV-سلبية (n=17) . وأُكّد وجود HPV عبر تهجين RNA في موضعه, الكيمياء النسيجية المناعية لـp16 و تسلسل DNA الفيروسي ، وغيرها من الأساليب متعددة المستويات.

استُخدمت في الدراسة التقنيات التالية:

• تسلسل الإكسوم الكامل (WES): تحديد الطفرات الوراثية وبصمات المتغيرات.

• تسلسل RNA (RNA-seq): تحديد أنماط التعبير الجيني وتنشيط المسارات.

• تحليلات تغاير عدد النسخ (CNV): كشف حالات عدم الاستقرار الجينومي.

• رسم خريطة اندماج DNA الفيروسي: طُوّرت خوارزميات خاصة لفهم أين وكيف يندمج HPV في الجينوم البشري.

• كما جرى، للمجموعة HPV+، تطوير أول خط خلوي أصلي (NCI-197) ، وأُجريت اختبارات العلاجات الموجّهة على هذا النموذج.

وبفضل هذه البنية المنهجية، اتضح كيف يختلف SNSCC بحسب حالة HPV، على المستويين الوراثي والوظيفي.

📌 البصمة الجزيئية لأورام HPV+:

• لا توجد طفرة TP53 (لأن بروتين HPV E6 يثبط TP53).

• PIK3CA (E542K/E545K) و FGFR3 (S249C) شائعة كطفرات في البؤر الساخنة (80% و66%).

• التطفّر المرتبط بـAPOBEC سائد: كانت بصمة COSMIC #13 غنية بوضوح في مجموعة HPV+ (p=0.017).

• اندماج DNA الفيروسي يحدث قرب «مناطق جينية هشّة» مختلفة، وفي مقدمتها TP63 وKLF5.

📌 البصمة الجزيئية لأورام HPV–:

• طفرة TP53 بنسبة 70% .

• طفرات أخرى شائعة: NOTCH1, KRAS, CDKN2A, FAT4.

• لم تُلاحظ بصمة طفرات مرتبطة بالتدخين، لكن تنشيط RAS/PI3K وMYC التقليدي واضح.

🎯 نتائج إرشادية: أي هدف لأي مريض؟

✅ لدى مرضى HPV+:

• مسارات PI3K + YAP/TAZ نشطة.

• في الخط الخلوي NCI-197 المطوّر في الدراسة، مثبط PI3K ألبليسيب و مثبط YAP/TAZ فيرتيبورفين ، في تجارب أُجريت بهما في المختبر، ثُبّط تكوّن المستعمرات بنسبة تصل إلى 90%.

• أظهر هذا المزيج تأثيراً تآزرياً (Loewe synergy score >10).

✅ لدى مرضى HPV–:

• MYC, RAS, PI3K ، يغلب التنشيط الأفقي لهذه المسارات.

• قد تكون توليفات مثبطات MYC ومثبطات pan-PI3K/RAS مرشحة علاجية محتملة لهذه الأورام.

📉 طفرات تؤثر في البقاء

• طفرة KMT2D لدى مرضى HPV+ ترتبط ببقاء أسوأ بشكل ملحوظ (p=0.0377).

• طفرة FGFR3 تؤثر أيضاً سلباً في البقاء (p=0.0516).

• طفرة TP53 لدى مرضى HPV– تؤدي، كما هو متوقع، إلى عيب واضح في البقاء (p=0.0093).

🧪 اكتشافات جديدة: طفرات نادرة

طفرات شائعة في مجموعة HPV+ SNSCC لكنها نادرة في سرطانات الرأس والعنق الأخرى أو سرطان عنق الرحم:

• UBXN11 (c.1464_1541): قد تؤثر بصورة غير مباشرة في مسار p53.

• AP3S1 (P158L): قد تنشئ بيئة دقيقة مثبطة للمناعة.

• MT-ND4 وMT-ND5: قد تسهّلان النقائل عبر مسارات الميتوكوندريا.

قد تكون هذه الطفرات واسمات حيوية خاصة بسرطانات الأنف والجيوب الأنفية المرتبطة بـHPV .

🧭 توصيات للممارسة السريرية

• لدى مرضى SNSCC، تهجين HPV RNA في موضعه و تلوين p16 ينبغي استخدامهما معاً.

• الأورام السلبية لـp16 لكن الإيجابية لـHPV RNA تشبه جزيئياً الأورام السلبية لـHPV وتتصرف بصورة مختلفة. وتحتاج هذه المجموعة إلى عناية تشخيصية خاصة.

• سرطانات SCC الناشئة من الجهاز الأنفي الدمعي ينبغي إدراجها ضمن فئة HPV+ SNSCC بسبب تشابهها الجزيئي.

🧩 الخلاصة: خرائط جزيئية ورحلات جديدة

لا تكشف هذه الدراسة الاختلافات البيولوجية بين الأنماط الفرعية لـSNSCC فحسب، بل تشكّل أيضاً محطة مهمة في الطريق نحو طب الأورام الشخصي. وقد يشكّل تثبيط أهداف مثل PI3K وYAP/TAZ، خصوصاً لدى مرضى HPV+، أساساً للدراسات السريرية المستقبلية.