Die Rolle von HPV bei Nasen- und Nebenhöhlenkrebs: molekulare Landkarte und neue Behandlungsansätze

Was ist sinonasaler Krebs?

Sinonasale Krebserkrankungen entstehen in der Nasenhöhle und den Nasennebenhöhlen , besonders in Kiefer-, Siebbein-, Stirn- und Keilbeinhöhle. Die große Mehrheit dieser Tumoren sind sinonasale Plattenepithelkarzinome (SNSCC).

• Sinonasale Tumoren machen nur 3–5 % aller Kopf-Hals-Tumoren aus.

• Ihre Prognose ist jedoch ungünstig, weil sie sehr heterogen, genetisch komplex und häufig erst spät diagnostiziert werden.

Obwohl diese Plattenepithelkarzinome histologisch Tumoren des Oropharynx oder Kehlkopfs ähneln, unterscheiden sie sich molekular und in ihren Risikofaktoren. Besonders die Rolle von HPV wird erst seit Kurzem besser verstanden.

🔍 Eine aktuelle, bemerkenswerte Studie aus der Nature-Familie

Es war bekannt, dass etwa 25 % dieser Tumoren mit dem humanen Papillomavirus (HPV) assoziiert sind. Lange blieb jedoch unklar, ob HPV hier tatsächlich den Krebs antreibt oder nur ein „Passagier“ ist. Die am 11. Juni 2025 in Nature Communicationsveröffentlichte umfangreiche Genomanalyse klärt die Rolle von HPV und die molekularen Unterschiede zwischen HPV-positiven und HPV-negativen Tumoren. Zugleich zeigt sie vielversprechende neue Ziele für personalisierte Therapien.

🧬 Sinonasale Tumoren mit und ohne HPV: unterschiedliche genetische Wege und Strategien

Studiendesign:

Die Forschenden analysierten bei diagnostiziertem sinonasalem Plattenepithelkarzinom (SNSCC) 35 Tumorproben eingehend auf genomischer und transkriptomischer Ebene. Die Proben wurden in HPV-positive Fälle (n=18) und HPV-negative Fälle (n=17) eingeteilt. Der HPV-Nachweis wurde durch mehrere Verfahren bestätigt: RNA-In-situ-Hybridisierung, p16-Immunhistochemie und Sequenzierung viraler DNA .

Folgende Methoden kamen zum Einsatz:

• Gesamtexomsequenzierung (WES): Erkennung genetischer Mutationen und Variantensignaturen.

• RNA-Sequenzierung (RNA-seq): Bestimmung von Genexpressionsmustern und Signalwegaktivierungen.

• Analyse von Kopienzahlvariationen (CNV): Nachweis genomischer Instabilität.

• Kartierung der Integration viraler DNA: Spezielle Algorithmen zeigten, wo und wie HPV in das menschliche Genom integriert ist.

• Außerdem wurde für die HPV-positive Gruppe die erste eigene Zelllinie NCI-197 entwickelt, an der zielgerichtete Behandlungen getestet wurden.

Damit wurden die HPV-abhängigen Unterschiede des SNSCC sowohl genetisch als auch funktionell sichtbar.

📌 Molekulare Signatur HPV-positiver Tumoren:

• Keine TP53-Mutation da das HPV-Protein E6 TP53 unterdrückt.

• PIK3CA Hotspot-Mutationen E542K/E545K und FGFR3 S249C sind häufig: 80 % beziehungsweise 66 %.

• APOBEC-Mutagenese dominiert: Die COSMIC-Signatur #13 ist in der HPV-positiven Gruppe deutlich angereichert (p=0.017).

• Virale DNA-Integrationfindet nahe verschiedener fragiler Genregionen statt, besonders bei TP63 und KLF5.

📌 Molekulare Signatur HPV-negativer Tumoren:

• TP53-Mutationen treten bei 70 % der Fälle auf.

• Weitere häufige Mutationen: NOTCH1, KRAS, CDKN2A, FAT4.

• Eine rauchassoziierte Mutationssignatur wurde nicht beobachtet; klassische RAS/PI3K- und MYC-Aktivierung war dagegen ausgeprägt.

🎯 Wegweisende Befunde: welches Ziel bei welchen Betroffenen?

✅ Bei HPV-positiven Tumoren:

• PI3K- und YAP/TAZ-Signalwege sind aktiv.

• In der neu entwickelten Zelllinie NCI-197 führten In-vitro-Versuche mit dem PI3K-Inhibitor Alpelisib und dem YAP/TAZ-Inhibitor Verteporfin zu einer Hemmung der Koloniebildung um bis zu 90 %.

• Die Kombination wirkte synergistisch, mit einem Loewe-Synergiescore >10.

✅ Bei HPV-negativen Tumoren:

• MYC, RAS, PI3K zeigen sich vor allem parallele Signalwegaktivierungen.

• Kombinationen von MYC-Hemmung und Pan-PI3K-/RAS-Inhibitoren könnten hier potenzielle Behandlungsansätze sein.

📉 Mutationen mit Einfluss auf das Überleben

• KMT2D-Mutationen bei HPV-positiven Tumorensind signifikant mit schlechterem Überleben assoziiert (p=0.0377).

• FGFR3-Mutationen wirken sich ebenfalls ungünstig auf das Überleben aus (p=0.0516).

• TP53-Mutationen bei HPV-negativen Tumorensind erwartungsgemäß mit einem deutlichen Überlebensnachteil verbunden (p=0.0093).

🧪 Neue Entdeckungen: seltene Mutationen

Mutationen, die bei HPV-positivem SNSCC häufig, bei anderen Kopf-Hals- oder Zervixkarzinomen aber selten sind:

• UBXN11 (c.1464_1541): Könnte den p53-Signalweg indirekt beeinflussen.

• AP3S1 (P158L): Könnte ein immunsuppressives Mikromilieu erzeugen.

• MT-ND4 ve MT-ND5: Könnten über mitochondriale Signalwege die Metastasierung begünstigen.

Diese Mutationen könnten spezifische Biomarker für HPV-assoziierte sinonasale Tumoren sein.

🧭 Empfehlungen für die klinische Praxis

• Bei SNSCC sollten sowohl die HPV-RNA-In-situ-Hybridisierung als auch die p16-Färbung gemeinsam eingesetzt werden.

• p16-negative, aber HPV-RNA-positive Tumoren ähneln molekular HPV-negativen Tumoren und verhalten sich anders. Diese Gruppe erfordert besondere diagnostische Aufmerksamkeit.

• Plattenepithelkarzinome des Tränenwegsystemssollten wegen ihrer molekularen Ähnlichkeit der HPV-positiven SNSCC-Gruppe zugeordnet werden.

🧩 Fazit: molekulare Landkarten eröffnen neue Wege

Die Studie zeigt nicht nur biologische Unterschiede zwischen SNSCC-Untertypen, sondern ist auch ein wichtiger Schritt zur personalisierten Onkologie. Besonders bei HPV-positiven Tumoren könnte die Hemmung von Zielen wie PI3K und YAP/TAZ die Grundlage zukünftiger klinischer Studien bilden.