Установлена роль ВПЧ при раке носа и пазух: молекулярная карта и новые методы лечения

Что такое синоназальный рак?

Синоназальные раковые опухоли возникают в анатомических областях, включающих  полость носа и околоносовые пазухи — прежде всего верхнечелюстные, решётчатые, лобные и клиновидные. Подавляющее большинство таких опухолей составляет синоназальный плоскоклеточный рак (SNSCC).

• Синоназальные опухоли составляют лишь 3–5% всех опухолей головы и шеи .

• Но они весьма неоднородны, генетически сложны и диагностируются поздно , поэтому имеют плохой прогноз.

Хотя плоскоклеточные опухоли этих областей гистологически похожи на рак ротоглотки или гортани, их молекулярные характеристики и факторы риска различаются. Особенно роль ВПЧ здесь стали понимать лишь недавно.

🔍 Актуальное и важное исследование Nature

Было известно, что примерно 25% этих опухолей связаны с вирусом папилломы человека — ВПЧ (HPV) . Но долго оставалось неясным, является ли он настоящим двигателем рака или лишь «пассажиром». Опубликованный 11 июня 2025 года в Nature Communications крупный геномный анализ уточняет роль ВПЧ и молекулярные различия между положительными и отрицательными опухолями, предлагая перспективные новые мишени персонализированной терапии.

🧬 Синоназальный рак с ВПЧ и без него: разные генетические пути и стратегии

Дизайн исследования:

Исследователи провели углублённый геномный и транскриптомный анализ 35 образцов опухолей с диагнозом синоназального плоскоклеточного рака (SNSCC). Образцы разделили на ВПЧ-положительные (n=18) и ВПЧ-отрицательные (n=17) . Наличие ВПЧ подтверждали сочетанием методов: гибридизацией РНК in situ, иммуногистохимией p16 и секвенированием вирусной ДНК — то есть многоуровневой проверкой.

В исследовании использовались следующие технологии:

• Полноэкзомное секвенирование (WES): выявление генетических мутаций и сигнатур вариантов.

• Секвенирование РНК (RNA-seq): определение профилей экспрессии генов и активации сигнальных путей.

• Анализ вариаций числа копий (CNV): выявление геномной нестабильности.

• Картирование интеграции вирусной ДНК: разработаны специальные алгоритмы для понимания того, где и как ВПЧ встраивается в геном человека.

• Кроме того, для ВПЧ-положительной группы создана первая оригинальная клеточная линия NCI-197 ; на этой модели проводились испытания таргетной терапии.

Такая методологическая база позволила показать различия SNSCC в зависимости от статуса ВПЧ и на генетическом, и на функциональном уровне.

📌 Молекулярная сигнатура ВПЧ+ опухолей:

• Мутации TP53 отсутствуют — поскольку белок E6 ВПЧ подавляет TP53.

• PIK3CA (E542K/E545K) и FGFR3 (S249C): часты мутации горячих точек — 80% и 66%.

• Мутагенез APOBEC преобладает: сигнатура COSMIC #13 значительно обогащена в группе ВПЧ+ (p=0,017).

• Интеграция вирусной ДНК происходит вблизи разных хрупких участков генома, прежде всего TP63 и KLF5.

📌 Молекулярная сигнатура ВПЧ– опухолей:

• Мутации TP53 — 70% случаев.

• Другие частые мутации: NOTCH1, KRAS, CDKN2A, FAT4.

• Сигнатура мутаций, связанных с курением, не выявлена, но выражена классическая активация RAS/PI3K и MYC.

🎯 Ориентиры для терапии: какая мишень для какого пациента?

✅ При ВПЧ+:

• Активны пути PI3K + YAP/TAZ.

• В созданной в исследовании клеточной линии NCI-197 ингибитор PI3K алпелисиб и ингибитор YAP/TAZ вертепорфин в опытах in vitro подавляли образование колоний до 90%.

• Комбинация проявила синергию: показатель синергии Loewe >10.

✅ При ВПЧ–:

• MYC, RAS, PI3K — преобладает параллельная активация этих сигнальных путей.

• Потенциальными вариантами лечения таких опухолей могут стать комбинации подавления MYC и панингибиторов PI3K/RAS.

📉 Мутации, влияющие на выживаемость

• Мутация KMT2D при ВПЧ+ значимо связана с худшей выживаемостью (p=0,0377).

• Мутация FGFR3 также ухудшает выживаемость (p=0,0516).

• Мутация TP53 при ВПЧ–, как и ожидалось, связана с выраженным ухудшением выживаемости (p=0,0093).

🧪 Новые открытия: редкие мутации

Мутации, частые в группе ВПЧ+ SNSCC, но редкие при других опухолях головы и шеи или раке шейки матки:

• UBXN11 (c.1464_1541): может косвенно влиять на путь p53.

• AP3S1 (P158L): может формировать иммуносупрессивное микроокружение.

• MT-ND4 и MT-ND5: могут облегчать метастазирование через митохондриальные пути.

Эти мутации могут служить специфическими биомаркерами ВПЧ-ассоциированного синоназального рака .

🧭 Рекомендации для клинической практики

• У пациентов с SNSCC следует одновременно использовать гибридизацию РНК ВПЧ in situ и окрашивание p16 в сочетании.

• p16-отрицательные, но положительные по РНК ВПЧ опухоли молекулярно напоминают ВПЧ-отрицательные и ведут себя иначе. Эта группа требует особого диагностического внимания.

• Плоскоклеточные опухоли носослёзной системы из-за молекулярного сходства следует относить к ВПЧ+ SNSCC.

🧩 Вывод: молекулярные карты открывают новые пути

Исследование не только раскрывает биологические различия подтипов SNSCC, но и становится важной вехой персонализированной онкологии. Особенно при ВПЧ+ подавление таких мишеней, как PI3K и YAP/TAZ, может лечь в основу будущих клинических исследований.