HPV-nin burun və sinus xərçənglərindəki rolu müəyyənləşdirildi: molekulyar xəritə və yeni müalicələr

Sinonazal xərçəng nədir?

Sinonazal xərçənglər burun boşluğunu (nazal boşluq) və paranazal sinusları (xüsusilə haymor, etmoid, frontal və sfenoid sinusları) əhatə edən anatomik nahiyələrdə yaranan xərçəng növləridir. Bu şişlərin böyük əksəriyyətini sinonazal yastıhüceyrəli karsinoma (SNSCC) təşkil edir.

• Sinonazal şişlər bütün baş-boyun xərçənglərinin yalnız %3–5-ni təşkil edir.

• Lakin bu şişlər olduqca heterogen, genetik baxımdan mürəkkəb olduğuna və gec mərhələdə diaqnoz qoyulduğuna görə proqnozları pisdir.

Bu nahiyələrdə yaranan yastıhüceyrəli karsinomalar histoloji baxımdan orofarenks və ya qırtlaq xərçənglərinə bənzəsə də, molekulyar xüsusiyyətləri və risk amilləri fərqlənir. Xüsusilə HPV-nin buradakı rolu yalnız son dövrlərdə anlaşılmağa başlayıb.

🔍 Nature jurnalında aktual və diqqətçəkən tədqiqat

Bu şişlərin təxminən %25-nin insan papilloma virusu (HPV) ilə əlaqəli olduğu bilinirdi. Lakin HPV-nin burada həqiqətən xərçəngi hərəkətə gətirən amil, yoxsa sadəcə "sərnişin" olduğu uzun müddət qeyri-müəyyən qalırdı. 11 iyun 2025-ci ildə Nature Communicationsjurnalında dərc olunan bu genişmiqyaslı genomik təhlil HPV-nin bu şişlərdəki rolunu və HPV-li və HPV-siz şişlərin molekulyar fərqlərini aydınlaşdırır. Eyni zamanda fərdiləşdirilmiş müalicə üçün ümidverici yeni hədəflər təqdim edir.

🧬 HPV-li və HPV-siz sinonazal xərçənglər: fərqli genetik yollar, fərqli strategiyalar

Tədqiqatın dizaynı:

Tədqiqatçılar bu işdə sinonazal yastıhüceyrəli karsinoma (SNSCC) diaqnozu qoyulmuş 35 şiş nümunəsini dərin genomik və transkriptomik təhlillərə cəlb etdilər. Bu nümunələr HPV-müsbət (n=18) və HPV-mənfi (n=17) olmaqla qruplaşdırıldı. HPV-nin mövcudluğu RNA in situ hibridləşdirməsi, p16 immunohistokimyası və virus DNA-sının sekvenslənməsi kimi çoxsəviyyəli üsullarla təsdiqləndi.

Tədqiqatda aşağıdakı üsullardan istifadə edildi:

• Tam ekzom sekvenslənməsi (WES): genetik mutasiyaların və variant imzalarının müəyyənləşdirilməsi.

• RNA sekvenslənməsi (RNA-seq): gen ifadəsi nümunələrinin və siqnal yollarının aktivləşməsinin müəyyənləşdirilməsi.

• Kopiya sayı variasiyalarının (CNV) təhlili: genomik qeyri-sabitliyin aşkarlanması.

• Virus DNA-sının inteqrasiya xəritəsinin hazırlanması: HPV-nin insan genomuna harada və necə inteqrasiya etdiyini anlamaq üçün xüsusi alqoritmlər hazırlandı.

• Həmçinin HPV+ qrupu üçün ilk orijinal hüceyrə xətti (NCI-197) yaradıldı və hədəfə yönəlmiş müalicələr bu model üzərində sınaqdan keçirildi.

Bu metodoloji baza sayəsində SNSCC-nin HPV statusuna görə necə fərqləndiyi həm genetik, həm də funksional səviyyədə ortaya qoyuldu.

📌 HPV+ şişlərin molekulyar imzası:

• TP53 mutasiyası yoxdur (HPV E6 zülalı TP53-ü basqıladığı üçün).

• PIK3CA (E542K/E545K) və FGFR3 (S249C) kimi hotspot mutasiyalar tez-tez rast gəlinir (%80 və %66).

• APOBEC mutagenezi üstünlük təşkil edir: COSMIC imza #13 HPV+ qrupunda nəzərəçarpacaq dərəcədə zənginləşib (p=0.017).

• Virus DNA-sının inteqrasiyası, başda TP63 və KLF5 olmaqla müxtəlif "kövrək gen sahələri" yaxınlığında baş verir.

📌 HPV– şişlərin molekulyar imzası:

• TP53 mutasiyası %70 tezliklə rast gəlinir.

• Digər tez-tez rast gəlinən mutasiyalar: NOTCH1, KRAS, CDKN2A, FAT4.

• Siqaretlə əlaqəli mutasiya imzası müşahidə olunmayıb, lakin klassik RAS/PI3K və MYC aktivləşməsi nəzərəçarpandır.

🎯 İstiqamətverici nəticələr: hansı xəstə üçün hansı hədəf?

✅ HPV+ xəstələrdə:

• PI3K + YAP/TAZ siqnal yolları aktivdir.

• Tədqiqatda yaradılmış NCI-197 hüceyrə xəttində PI3K inhibitoru alpelisib və YAP/TAZ inhibitoru verteporfin ilə aparılan in vitro təcrübələrdə koloniya yaranması %90-a qədər basqılanıb.

• Bu kombinasiya sinergetik təsir göstərib (Loewe synergy score >10).

✅ HPV– xəstələrdə:

• MYC, RAS, PI3K paralel siqnal yollarının aktivləşməsi ön plandadır.

• Bu şişlərdə MYC-ni basqılayan və pan-PI3K/RAS inhibitor kombinasiyaları potensial müalicə namizədləri ola bilər.

📉 Sağqalım ilə əlaqəli mutasiyalar

• HPV+ xəstələrdə KMT2D mutasiyasıdaha pis sağqalım ilə statistik əhəmiyyətli əlaqə göstərir (p=0.0377).

• FGFR3 mutasiyası da sağqalımı mənfi istiqamətdə təsirləndirir (p=0.0516).

• HPV– xəstələrdə TP53 mutasiyasıgözlənildiyi kimi aydın sağqalım əlverişsizliyi yaradır (p=0.0093).

🧪 Yeni kəşflər: nadir mutasiyalar

HPV+ SNSCC qrupunda tez-tez rast gəlinən, lakin digər baş-boyun və ya uşaqlıq boynu xərçənglərində nadir olan mutasiyalar:

• UBXN11 (c.1464_1541): p53 yoluna dolayı yolla təsir edə bilər.

• AP3S1 (P158L): immunosupressiv mikromühit yarada bilər.

• MT-ND4 və MT-ND5: mitoxondrial siqnal yolları vasitəsilə metastazı asanlaşdıra bilər.

Bu mutasiyalar HPV ilə əlaqəli sinonazal xərçənglər üçün spesifik biomarkerlər ola bilər.

🧭 Klinik praktika üçün tövsiyələr

• SNSCC xəstələrində həm HPV RNA in situ hibridləşdirməsi həm də p16 boyanması birlikdə istifadə olunmalıdır.

• p16-mənfi, lakin HPV RNA-müsbət şişlər molekulyar baxımdan HPV-mənfi şişlərə bənzəyir və fərqli davranır. Bu qrup xüsusi diaqnostik diqqət tələb edir.

• Nazolakrimal sistemdən yaranan SCC-lərmolekulyar oxşarlıqlarına görə HPV+ SNSCC sinfinə daxil edilməlidir.

🧩 Nəticə: molekulyar xəritələr, yeni yollar

Bu tədqiqat SNSCC-nin alt növləri arasındakı bioloji fərqləri ortaya qoymaqla kifayətlənmir, eyni zamanda fərdiləşdirilmiş onkologiyaya gedən yolda mühüm mərhələdir. Xüsusilə HPV+ xəstələrdə PI3K və YAP/TAZ kimi hədəflərin basqılanması gələcək klinik tədqiqatların əsasını təşkil edə bilər.