نقش HPV در سرطان‌های بینی و سینوس مشخص شد: نقشه مولکولی و درمان‌های جدید

سرطان سینونازال چیست؟

سرطان‌های سینونازال در نواحی آناتومیکی شامل حفره بینی و سینوس‌های اطراف بینی (به‌ویژه سینوس‌های فکی، غربالی، پیشانی و پروانه‌ای) ایجاد می‌شوند. بیشتر این تومورها را کارسینوم سلول سنگفرشی سینونازال (SNSCC) تشکیل می‌دهد.

• تومورهای سینونازال، فقط 3–5% از تمام سرطان‌های سر و گردن را تشکیل می‌دهند.

• اما این تومورها بسیار ناهمگون،از نظر ژنتیکی پیچیده و به‌دلیل تشخیص در مراحل دیررس، دارای پیش‌آگهی نامطلوب‌اند.

کارسینوم‌های سلول سنگفرشی این نواحی از نظر بافت‌شناسی به سرطان‌های اوروفارنکس یا حنجره شباهت دارند، اما ویژگی‌های مولکولی و عوامل خطرشان متفاوت است؛ به‌ویژه نقش HPV در این ناحیه تازه در حال روشن‌شدن است.

🔍 یک مطالعه جدید و چشمگیر در Nature

می‌دانستیم حدود 25% این تومورها با ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) ارتباط دارند. اما مدت‌ها روشن نبود که HPV واقعاً محرک سرطان در این ناحیه است یا فقط یک «مسافر». تحلیل ژنومی گسترده‌ای که در 11 ژوئن 2025 در Nature Communicationsمنتشر شد، نقش HPV و تفاوت‌های مولکولی تومورهای دارای HPV و فاقد آن را روشن می‌کند. همچنین اهداف جدید و امیدبخشی برای درمان شخصی‌سازی‌شده ارائه می‌دهد.

🧬 سرطان‌های سینونازال با HPV و بدون HPV: مسیرهای ژنتیکی متفاوت، راهبردهای متفاوت

طرح مطالعه:

پژوهشگران در این مطالعه، از موارد کارسینوم سلول سنگفرشی سینونازال (SNSCC)، 35 نمونه تومور را به‌طور عمیق از نظر ژنومیک و ترانسکریپتومیک تحلیل کردند. نمونه‌ها به دو گروه HPV مثبت (n=18) و HPV منفی (n=17) تقسیم شدند. وجود HPV با روش‌های چندلایه مانند هیبریداسیون درجا برای RNA, ایمونوهیستوشیمی p16 و توالی‌یابی DNA ویروسی تأیید شد.

در مطالعه، روش‌های زیر به کار رفتند:

• توالی‌یابی کل اگزوم (WES): شناسایی جهش‌های ژنتیکی و امضاهای واریانت‌ها.

• توالی‌یابی RNA (RNA-seq): تعیین الگوهای بیان ژن و فعال‌شدن مسیرها.

• تحلیل تغییرات تعداد نسخه (CNV): شناسایی ناپایداری‌های ژنومی.

• نقشه‌برداری ادغام DNA ویروسی: الگوریتم‌های ویژه‌ای برای فهم محل و شیوه ادغام HPV در ژنوم انسان ساخته شدند.

• همچنین برای گروه HPV+، نخستین رده سلولی اختصاصی (NCI-197) ساخته شد و آزمون‌های درمان هدفمند روی این مدل انجام گرفت.

به کمک این زیرساخت روش‌شناختی، تفاوت SNSCC بر اساس وضعیت HPV، هم در سطح ژنتیکی و هم عملکردی آشکار شد.

📌 امضای مولکولی تومورهای HPV+:

• جهش TP53 وجود ندارد (زیرا پروتئین E6 ویروس HPV، TP53 را مهار می‌کند).

• PIK3CA (E542K/E545K) و FGFR3 (S249C) از جهش‌های نقطه داغ شایع‌اند (80% و 66%).

• جهش‌زایی APOBEC غالب است: امضای COSMIC شماره #13 در گروه HPV+ به‌طور معنی‌دار غنی‌تر بود (p=0.017).

• ادغام DNA ویروسی،نزدیک «نواحی ژنی شکننده» مختلف، به‌ویژه TP63 و KLF5، رخ می‌دهد.

📌 امضای مولکولی تومورهای HPV–:

• جهش TP53 در 70% موارد وجود دارد.

• جهش‌های شایع دیگر: NOTCH1, KRAS, CDKN2A, FAT4.

• امضای جهشی مرتبط با سیگار دیده نشد، اما فعال‌شدن کلاسیک RAS/PI3K و MYC برجسته است.

🎯 یافته‌های راهنما: کدام هدف برای کدام بیمار؟

✅ در بیماران HPV+:

• مسیرهای PI3K + YAP/TAZ فعال‌اند.

• در رده سلولی NCI-197 ساخته‌شده در این مطالعه، مهارکننده PI3K، آلپلیسیب، و مهارکننده YAP/TAZ، ورتپورفین، در آزمایش‌های درون‌کشتگاهی موجب شدند تشکیل کلونی تا 90% مهار شود.

• این ترکیب اثر هم‌افزا نشان داد (امتیاز هم‌افزایی Loewe >10).

✅ در بیماران HPV–:

• MYC, RAS, PI3K در فعال‌شدن افقی مسیرها برجسته‌اند.

• در این تومورها، ترکیب مهارکننده MYC با مهارکننده‌های فراگیر PI3K/RAS ممکن است نامزد درمانی بالقوه باشد.

📉 جهش‌های مؤثر بر بقا

• جهش KMT2D در بیماران HPV+،با بقای نامطلوب‌تر به‌طور معنی‌دار مرتبط بود (p=0.0377).

• جهش FGFR3 نیز بر بقا اثر نامطلوب دارد (p=0.0516).

• جهش TP53 در بیماران HPV–،همان‌طور که انتظار می‌رفت، با افت قابل توجه بقا همراه است (p=0.0093).

🧪 کشف‌های تازه: جهش‌های نادر

جهش‌هایی که در گروه HPV+ SNSCC شایع، اما در دیگر سرطان‌های سر و گردن یا دهانه رحم نادرند:

• UBXN11 (c.1464_1541): ممکن است به‌طور غیرمستقیم بر مسیر p53 اثر بگذارد.

• AP3S1 (P158L): ممکن است ریزمحیطی سرکوب‌کننده ایمنی ایجاد کند.

• MT-ND4 و MT-ND5: ممکن است از طریق مسیرهای میتوکندریایی، متاستاز را آسان کنند.

این جهش‌ها ممکن است نشانگرهای زیستی اختصاصی سرطان‌های سینونازال مرتبط با HPV باشند.

🧭 توصیه‌ها برای کار بالینی

• در بیماران SNSCC، هم هیبریداسیون درجا برای RNA ویروس HPV و هم رنگ‌آمیزی p16 باید با هم استفاده شوند.

• تومورهای p16 منفی اما HPV RNA مثبت، از نظر مولکولی به تومورهای HPV منفی شباهت دارند و رفتار متفاوتی نشان می‌دهند. این گروه به توجه تشخیصی ویژه نیاز دارد.

• SCCهای منشأگرفته از دستگاه اشکی‌بینی،به‌دلیل شباهت‌های مولکولی باید در دسته HPV+ SNSCC قرار گیرند.

🧩 نتیجه: نقشه‌های مولکولی، مسیرهای تازه

این مطالعه علاوه بر آشکارکردن تفاوت‌های زیستی زیرنوع‌های SNSCC، نقطه عطف مهمی در مسیر سرطان‌شناسی شخصی‌سازی‌شده است. به‌ویژه در بیماران HPV+، مهار اهدافی مانند PI3K و YAP/TAZ می‌تواند مبنای پژوهش‌های بالینی آینده باشد.