Rolul HPV în cancerele nazale și ale sinusurilor: hartă moleculară și tratamente noi

Ce este cancerul sinonazal?

Cancerele sinonazale apar în regiunile anatomice care includ cavitatea nazală și sinusurile paranazale , în special sinusurile maxilare, etmoidale, frontale și sfenoidale. Marea majoritate a acestor tumori sunt carcinoame scuamoase sinonazale (SNSCC).

• Tumorile sinonazale reprezintă doar 3–5% dintre toate cancerele capului și gâtului .

• Totuși, aceste tumori au un prognostic nefavorabil, deoarece sunt foarte eterogene, complexe genetic și diagnosticate tardiv .

Deși carcinoamele scuamoase din aceste regiuni seamănă histologic cu cele orofaringiene sau laringiene, caracteristicile moleculare și factorii de risc diferă. În special rolul HPV a început să fie înțeles aici abia recent.

🔍 Un studiu recent și remarcabil din Nature

Se știa că aproximativ 25% dintre aceste tumori sunt asociate cu papilomavirusul uman (HPV) . Totuși, mult timp nu a fost clar dacă HPV este într-adevăr un motor al cancerului sau doar un „pasager”. La 11 iunie 2025, Nature Communicationsa publicat această analiză genomică amplă, care clarifică rolul HPV și diferențele moleculare dintre tumorile cu și fără HPV. Totodată, oferă noi ținte promițătoare pentru tratamentul personalizat.

🧬 Cancere sinonazale cu și fără HPV: căi genetice și strategii diferite

Proiectarea studiului:

cercetătorii au supus unor analize genomice și transcriptomice aprofundate 35 de probe tumorale de carcinom scuamos sinonazal (SNSCC). Probele au fost împărțite în grupurile HPV pozitiv (n=18) și HPV negativ (n=17) . Prezența HPV a fost confirmată prin metode pe mai multe niveluri, precum hibridizare in situ a ARN-ului, imunohistochimie p16 și secvențierea ADN-ului viral .

În studiu au fost utilizate următoarele tehnici:

• Secvențierea întregului exom (WES): identificarea mutațiilor genetice și a semnăturilor variantelor.

• Secvențiere ARN (RNA-seq): stabilirea tiparelor de expresie genică și activării căilor.

• Analize ale variațiilor numărului de copii (CNV): detectarea instabilităților genomice.

• Cartografierea integrării ADN-ului viral: au fost dezvoltați algoritmi speciali pentru a înțelege unde și cum se integrează HPV în genomul uman.

• De asemenea, pentru grupul HPV+ a fost dezvoltată prima linie celulară originală (NCI-197) , pe care au fost testate tratamente țintite.

Această infrastructură metodologică a evidențiat atât genetic, cât și funcțional diferențele SNSCC în funcție de statutul HPV.

📌 Semnătura moleculară a tumorilor HPV+:

• Absența mutației TP53 (deoarece proteina E6 a HPV inhibă TP53).

• PIK3CA (E542K/E545K) și FGFR3 (S249C) prezintă frecvent mutații hotspot, de 80%, respectiv 66%.

• Mutageneza APOBEC predomină: semnătura COSMIC #13 este semnificativ îmbogățită în grupul HPV+ (p=0.017).

• Integrarea ADN-ului viralare loc lângă diverse „regiuni genice fragile”, în special TP63 și KLF5.

📌 Semnătura moleculară a tumorilor HPV–:

• Mutația TP53 în 70% dintre cazuri.

• Alte mutații frecvente: NOTCH1, KRAS, CDKN2A, FAT4.

• Nu s-a observat o semnătură mutațională asociată fumatului, dar activarea clasică RAS/PI3K și MYC este evidentă.

🎯 Constatări orientative: ce țintă pentru ce pacient?

✅ La pacienții HPV+:

• căile PI3K + YAP/TAZ sunt active.

• În linia celulară NCI-197 dezvoltată în studiu, inhibitorul PI3K alpelisib și inhibitorul YAP/TAZ verteporfină au fost utilizați în experimente in vitro, în care formarea coloniilor a fost inhibată cu până la 90%.

• Combinația a avut efect sinergic (scor de sinergie Loewe >10).

✅ La pacienții HPV–:

• MYC, RAS, PI3K prezintă predominant activare paralelă a căilor.

• În aceste tumori, combinațiile de inhibitori MYC și pan-PI3K/RAS ar putea reprezenta candidați terapeutici.

📉 Mutații care influențează supraviețuirea

• Mutația KMT2D la pacienții HPV+se asociază semnificativ cu supraviețuire nefavorabilă (p=0.0377).

• Mutația FGFR3 influențează de asemenea negativ supraviețuirea (p=0.0516).

• Mutația TP53 la pacienții HPV–aduce, conform așteptărilor, un dezavantaj evident de supraviețuire (p=0.0093).

🧪 Descoperiri noi: mutații rare

Mutații frecvente în grupul SNSCC HPV+, dar rare în alte cancere ale capului și gâtului sau de col uterin:

• UBXN11 (c.1464_1541): poate influența indirect calea p53.

• AP3S1 (P158L): poate crea un micromediu imunosupresor.

• MT-ND4 și MT-ND5: pot facilita metastazarea prin căi mitocondriale.

Aceste mutații ar putea fi biomarkeri specifici pentru cancerele sinonazale asociate HPV .

🧭 Recomandări pentru practica clinică

• La pacienții cu SNSCC trebuie utilizate atât hibridizarea in situ a ARN-ului HPV cât și colorarea p16 împreună.

• Tumorile p16 negative, dar HPV ARN pozitive seamănă molecular cu tumorile HPV negative și au un comportament diferit. Acest grup necesită atenție diagnostică specială.

• Carcinoamele scuamoase cu origine în sistemul nazolacrimalar trebui incluse în clasa SNSCC HPV+ datorită asemănărilor moleculare.

🧩 Concluzie: hărți moleculare, noi parcursuri

Acest studiu nu doar evidențiază diferențele biologice dintre subtipurile SNSCC, ci reprezintă și o etapă importantă pe drumul oncologiei personalizate. În special la pacienții HPV+, inhibarea unor ținte precum PI3K și YAP/TAZ poate constitui baza studiilor clinice viitoare.