بدأ عصر تعديل الجينات رسميًا – مرحلة جديدة في الطب

مؤخرًا في الولايات المتحدة والمملكة المتحدة، exagamglogene autotemcel (exa-cel [Casgevy، Vertex Pharmaceuticals/CRISPR Therapeutics])، اعتماده لعلاج مرض الخلايا المنجلية (OHH) و β-ثلاسيميا المعتمدة على نقل الدم يشير إلى بدء عصر جديد لتعديل الجينات في الطب.

من المختبر للممارسة خلال سنوات قليلة فقط 

حدث التطور بعد نشر أول تقرير علمي يصف تحويل نظام مناعة بكتيري هو clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) – Cas9إلى نوكلياز مبرمج لتعديل الجينات بمدة تزيد قليلًا فقط، وبعد مشاركة كاتبتيه الكبيرتين Jennifer Doudna وEmmanuel Charpentier جائزة نوبل للكيمياء بـ 3 سنوات فقط. ويمثل التحول السريع للطب الوراثي عملية ديناميكية تضمن تقدم الطب الأكاديمي، عبر دمج البحث المختبري سريعًا سريريًا وتغذية الخبرة السريرية للأبحاث الجديدة. لكن رغم أن exa-cel أول موجة علاجات موعودة تعدل وتصلح الطفرات المرتبطة بالمرض مباشرةً، تظل تحديات مهمة لإتاحته حتى للأشد مرضًا بين ملايين المصابين بـ OHH عالميًا.

Linus Pauling: «أول مرض جزيئي»

في 1949 وصف Linus Pauling فقر الدم المنجلي بأنه «أول مرض جزيئي» في مقال فصل فرق الهيموغلوبين الطبيعي والمنجلي. ونعرف الآن أن أشيع OHH ينجم عن طفرة نقطية واحدة (GAG إلى GTG) تغير حمضًا أمينيًا واحدًا في الموضع السادس بالهيموغلوبين البالغ (HbS)، من الغلوتاميك إلى الفالين. فتتغير هيئة الكريات ويقل أكسجين الأنسجة مع ألم شديد ونقص الأكسجة. وتبدأ أزمات الألم لدى حاملي OHH عادةً في الرضاعة بعمر نحو 6 أشهر، عندما يحل HbS البالغ محل الهيموغلوبين الجنيني (HbF) الأفضل حملًا للأكسجين جنينيًا.

طفرة واحدة ونتائج مختلفة

في جينوم الإنسان المؤلف من 3 مليارات زوج قواعد، تكفي طفرة نقطية واحدة موروثة من الوالدين لإحداث OHH. لكن تفاوت الشدة الكبير يوحي بتعديل طفرات أخرى للمرض. وخصوصًا توجد حالة نادرة هي استمرار الهيموغلوبين الجنيني الوراثي (HPFH)، تقلل الألم والمشكلات الصحية وتبقي HbF مرتفعًا. وألهم ذلك فكرة أن إعادة توجيه الكريات لإنتاج الهيموغلوبين الجنيني قد تحاكي فوائد HPFH وتخفف OHH كثيرًا.

Exa-cel، البوادر الأولى لـ CRISPR-Cas9

أدت دراسة المناعة البكتيرية التكيفية بدافع الفضول لاكتشاف CRISPR-Cas9، ويستند نجاح exa-cel أيضًا لأبحاث تنظيم جينات الغلوبين الأساسية. وخلال العقدين الأخيرين كشف Orkin وزملاؤه بمستشفى Boston للأطفال وكلية Harvard، مع تعاونات عديدة، آليات التحول الجزيئية وحددوا الهدف الجينومي لتعديل CRISPR-Cas9 المعتمد الآن باسم exa-cel.

استند اكتشاف هدف إعادة تنشيط HbF للجينوميات الحديثة، خصوصًا دراسات الارتباط الجينومي لتحديد مواضع المتغيرات الضابطة لـ HbF على الصبغيات.

في نجاح تحرٍّ علمي، حدد Thein وCao وOrkin وزملاؤهم منطقة مهمة حول BCL11A، جين ارتبط بارتفاع HbF وانخفاض أزمات OHH. وأثبتت دراسات Sankaran وOrkin الجزيئية أن BCL11A بروتين كابت يسكت نسخ الجينات في الكريات البالغة الناضجة. وكدليل علاجي أظهرت مجموعة Orkin أن حذف BCL11A في نموذج OHH الفأري طبع فقر الدم الانحلالي واستعاد أعداد الكريات والهيموغلوبين وأزال التمنجل. ثم أحدثت مجموعتا Bauer وOrkin طفرات شاملة في مناطق ضبط نسخ BCL11A باستخدام CRISPR-Cas9، وحددتا المواضع الدقيقة المستهدفة بـ CRISPR-Cas9 لمحاكاة HPFH واستعادة HbF.

استخدمت استراتيجية CRISPR Therapeutics وVertex Pharmaceuticals هدفًا حددته الأبحاث: المعزز النوعي للأرومة الحمراء الضابط لـ BCL11A. وفي 2021 أُبلغ عن بيانات مريض OHH ومريض β-ثلاسيميا معتمد على النقل، فتأكدت الفرضية: إيقاف BCL11A بتعديل CRISPR-Cas9 زاد HbF وأزال أزمات ألم OHH والاعتماد على النقل في β-ثلاسيميا. وخلال 2 سنة تاليتين، من 30 مريض OHH عولجوا بقي 29 دون أزمات انسداد وعائي لـ 12 شهرًا على الأقل. وبالمثل من 35 مريض β-ثلاسيميا تحقق استقلال النقل لدى 32، كما أبلغ Locatelli وزملاؤه الآن في Journal. وبررت النتائج موافقة exa-cel للحالتين. وكان تحليل التعديل خارج الهدف مطمئنًا، لكن يلزم تتبع طويل لضمان السلامة وتحديد منع أذيات الأعضاء المتعددة الناجمة عن OHH.

ما تختبئ به التفاصيل

رغم استحقاق النجاح الاحتفال، تظل تحديات. ويتطلب Exa-cel تعديلًا في سياق زرع نقي ذاتي، يشمل جمع الخلايا الجذعية ونقل الجينات خارج الجسم، و إجراء زرع بمستوى عناية مركزة خاصة لا تستطيع جميع المستشفيات الأمريكية تدبيره.

مراكز الزرع نادرة في المناطق قليلة الموارد، ومنها أفريقيا جنوب الصحراء حيث ملايين OHH. كما أن exa-cel مكلف جدًا، وبسعر 2.2 مليون دولار لكل علاج . ورغم إمكان علاج وظيفي بجرعة واحدة، يشكل خطر العقم عائقًا إضافيًا للقبول الواسع. وأكد بيان لجنة القمة الدولية الثالثة لتعديل الجينوم البشري في مارس 2023 ضرورة الإتاحة العادلة للعلاجات الشافية المحتملة، والأبحاث المستمرة لدمقرطة العلاج.

الأدوية أوسع قابلية للتوسع من العلاج الجيني. واعتمد فوكسيليتور مؤخرًا (Oxbryta، Pfizer) كعلاج مضاد للتمنجل لـ OHH، لكنه ليس علاجًا. وتطوير حبة تحفز HbF أولوية. وتشمل ابتكارات CRISPR الإضافية تعديل القواعد والتعديل الأولي القادرين على إعادة كتابة طفرة HbS. وقد يستبدل التعديل الأولي القاعدة الطافرة بقاعدة الأصحاء.

مستقبل عادل ومتاح

قد تلغي طريقة أيسر وأقل تكلفة الحاجة لجمع النقي الذاتي وتعديل الجينات مختبريًا وزرعه. وبدلًا من ذلك تُعدل الخلايا الجذعية المستهدفة بآلات إصلاح جيني صغيرة تتضمن CRISPR، بحقن وريدي أو عضلي مباشر. وعلاج بسيط لمرة واحدة شبيه باللقاح من أكبر أهداف الطب الوراثي، وسيزيد الإنصاف الصحي عالميًا. وبالنظر للتقدم السريع والنجاحات، أعتقد بانتقال هذه الطرق من المختبر للممارسة وإتاحتها للجميع أخيرًا.

تزداد بدائل تعديل الجينات أيضًا

سيؤثر Exa-cel، أول دواء تعديل جيني معتمد، بعمق في القادرين على تلقيه، وهو أحد علاجات شافية محتملة عديدة متاحة الآن. ورغم بقاء زرع نقي شقيق مطابق HLA معيار الرعاية، تُظهر بروتوكولات المتبرع نصف المطابق نتائج مثيرة. واعتُمد استبدال β-غلوبين بناقل فيروسي بطيء (lovotibeglogene autotemcel [Lyfgenia، Bluebird Bio]) في يوم exa-cel نفسه. وسيصعب الاختيار لأن الأكثر سلامة وفعالية غير محدد بالكامل. ويجب استمرار عمل الأبحاث الأساسية والسريرية الانتقالية الشاق.

تهدف إتاحة التعديل بفعالية وريديًا أو عضليًا لجعله خيارًا عادلًا ومتاحًا للجميع. وأطلقت Cure Sickle Cell Initiative الهدف في 2018 بتمويل مشترك من مؤسسة Bill وMelinda Gates، وقد حُدد في NEJMحُدد بوصفه أولوية من McCune وKiem في افتتاحية نُشرت فيها. وثبتت قابلية إعطاء التعديل الأولي المستهدف للخلايا الجذعية بنقي العظم بحقن وريدي في نموذج OHH الفأري. لكن ينبغي تطوير الطريقة أكثر قبل انتقالها إلى الدراسات السريرية. وبالنظر إلى سرعة الابتكار التقني وزخم النجاحات الأخيرة، أعتقد أن انتقال الإيصال الفعال لتقنيات تعديل الجينات إلى الجسم من المختبر إلى الممارسة السريرية أمر حتمي، وبذلك سيصبح تعديل الجينات طريقة علاج عادلة ومتاحة.