Era editării genice a început oficial – o nouă etapă în medicină

Aprobarea recentă în SUA și Regatul Unit a tratamentului exagamglogene autotemcel (exa-cel [Casgevy, Vertex Pharmaceuticals/CRISPR Therapeutics]) pentru boala cu celule falciforme (OHH) și β-talasemia dependentă de transfuzii marchează începutul unei noi ere a editării genice în medicină.

Din laborator în practica clinică în doar câțiva ani 

Acest progres important a avut loc la puțin timp după publicarea primului raport științific care descria transformarea unui sistem imunitar bacterian, clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) – Cas9, într-o nuclează programabilă pentru editarea genelor și după ce doi autori principali ai acelui articol, Jennifer Doudna și Emmanuel Charpentier, au împărțit Premiul Nobel pentru Chimie , cu doar 3 ani înainte. Această transformare rapidă a medicinei genetice reprezintă un proces dinamic de progres continuu al medicinei academice: cercetarea de laborator este integrată rapid în clinică, iar experiența clinică alimentează cercetările noi. Deși exa-cel este primul din valul promis de tratamente care editează și repară direct mutațiile genetice asociate bolilor, rămân dificultăți majore pentru a asigura accesul la această terapie potențial curativă chiar și celor mai grav afectați dintre milioanele de persoane cu OHH din lume.

Linus Pauling: „prima boală moleculară”

În 1949, Linus Pauling a numit anemia falciformă „prima boală moleculară”, într-un articol care detalia diferența dintre hemoglobina normală și cea asociată bolii. Știm acum că forma cea mai frecventă de OHH este produsă de o singură mutație punctuală, din GAG în GTG, care înlocuiește un aminoacid la poziția a șasea a hemoglobinei adulte (HbS): valina ia locul acidului glutamic. La persoanele afectate, globulele roșii își schimbă forma, provocând oxigenarea insuficientă a țesuturilor, dureri severe și deficit de oxigen. La purtătorii OHH, crizele dureroase încep de obicei în jurul vârstei de 6 luni, când hemoglobina fetală (HbF), care transportă mai bine oxigenul în perioada fetală, este înlocuită cu hemoglobina adultului (HbS).

O singură mutație, rezultate diferite

În genomul uman, alcătuit din 3 miliarde de perechi de baze, o singură mutație punctuală moștenită de la ambii părinți este suficientă pentru OHH. Medicii au observat însă de mult variații mari ale severității, sugerând că mutațiile din alte regiuni ale genomului modifică boala. Există în special persistența ereditară a hemoglobinei fetale (HPFH), o situație rară care reduce crizele dureroase și problemele de sănătate asociate OHH, menținând niveluri ridicate de hemoglobină fetală. Observația le-a sugerat oamenilor de știință și medicilor că redirecționarea globulelor roșii spre producerea acestei hemoglobine ar putea imita beneficiile HPFH și ameliora considerabil simptomele.

Exa-cel, primele semne ale CRISPR-Cas9

Studiile motivate de curiozitate asupra imunității adaptive bacteriene au dus la descoperirea CRISPR-Cas9, iar succesul exa-cel se bazează și pe cercetări fundamentale privind reglarea genelor globinei. În ultimele două decenii, Orkin și colegii de la Boston Children's Hospital și Harvard Medical School, împreună cu numeroși colaboratori, au elucidat mecanismele moleculare ale comutării globinei și au identificat ținta genomică pentru editarea CRISPR-Cas9 aprobată acum sub numele exa-cel.

Descoperirea țintei moleculare pentru reactivarea HbF se bazează pe genomica modernă, în special pe utilizarea studiilor de asociere la nivelul întregului genom pentru cartografierea pozițiilor cromozomiale ale variantelor genetice care determină nivelul HbF.

Într-o reușită de investigație științifică, Thein, Cao, Orkin și colegii au identificat o regiune genomică de interes în jurul BCL11A, o genă asociată cu niveluri crescute de HbF și mai puține crize dureroase în OHH. Studiile moleculare ulterioare ale lui Sankaran și Orkin au stabilit că BCL11A este o proteină represor care reduce la tăcere transcripția genelor în globulele roșii adulte mature. Ca dovadă pentru un posibil tratament, grupul Orkin a arătat că eliminarea BCL11A într-un model murin de OHH normalizează anemia hemolitică patologică, restabilește numărul eritrocitelor și hemoglobina și elimină falcizarea. Ulterior, grupurile Bauer și Orkin au produs extensiv mutații în regiunile de control transcripțional ale BCL11A cu CRISPR-Cas9 și au identificat locurile exacte de țintit prin CRISPR-Cas9 pentru a imita HPFH și a restabili expresia HbF.

Strategia urmată de CRISPR Therapeutics și Vertex Pharmaceuticals a folosit o țintă identificată în aceste cercetări: amplificatorul specific eritroid care controlează expresia BCL11A. În 2021 au fost raportate date clinice de la un pacient cu OHH și unul cu β-talasemie dependentă de transfuzii, confirmând ipoteza: editarea CRISPR-Cas9 pentru oprirea expresiei BCL11A a crescut expresia HbF și a eliminat crizele dureroase la pacientul cu OHH și dependența de transfuzii la cel cu β-talasemie. În următorii 2 ani, 29 dintre cei 30 de pacienți cu OHH tratați au rămas fără crize vasoocluzive cel puțin 12 luni. În mod similar, Locatelli și colegii raportează acum în Journal independență transfuzională la 32 dintre cei 35 de pacienți cu β-talasemie. Rezultatele impresionante au justificat aprobarea exa-cel pentru ambele boli. Analiza editării în afara țintei a fost liniștitoare, însă sunt necesare studii de urmărire îndelungată pentru siguranța procedurilor și stabilirea capacității tratamentului de a preveni numeroasele leziuni de organ provocate de OHH.

Ce se ascunde în detalii

Deși succesul merită sărbătorit, dificultățile continuă. Exa-cel necesită editare genică în contextul transplantului autolog de măduvă, cu recoltare de celule stem, transfer genic ex vivo și o procedură de transplant specializată, la nivel de terapie intensivă , pe care nu toate spitalele din SUA o pot gestiona.

Centrele de transplant sunt rare în regiunile cu resurse limitate, inclusiv în Africa Subsahariană, unde milioane de persoane au OHH. În plus, exa-cel este extrem de costisitor, prețul său fiind 2,2 milioane de dolari pentru un tratament . Deși o singură administrare poate oferi o vindecare funcțională, riscul de infertilitate reprezintă un obstacol suplimentar pentru acceptarea largă. Declarația comitetului de organizare a celui de-al Treilea Summit Internațional privind Editarea Genomului Uman, desfășurat în martie 2023, a subliniat necesitatea accesului echitabil la aceste terapii genetice potențial curative și cercetarea continuă a modalităților de democratizare a tratamentului.

Medicamentele sunt mai ușor de extins la scară largă decât terapiile genice. Compusul recent aprobat voxelotor (Oxbryta, Pfizer) a fost autorizat ca tratament împotriva falcizării în OHH, dar nu vindecă boala. Dezvoltarea unei pastile care să inducă expresia HbF are prioritate ridicată. Alte inovații bazate pe CRISPR includ editarea bazelor și editarea de tip prime, care pot rescrie mutația HbS. Editarea de tip prime poate înlocui baza mutantă cu cea prezentă la persoanele sănătoase.

Un viitor echitabil și accesibil

În cele din urmă, un tratament mai accesibil și eficient din punctul de vedere al costurilor ar putea elimina necesitatea recoltării măduvei autologe, editării genice în laborator și transplantului medular. În locul lor, editarea celulelor stem vizate s-ar putea face direct prin injecții intravenoase sau intramusculare, cu mașini minuscule de reparare genică ce includ tehnologia CRISPR. Un tratament simplu, administrat o singură dată, asemănător unui vaccin, este unul dintre marile obiective ale medicinei genetice și ar crește echitatea în sănătatea globală. Având în vedere progresul rapid și succesele recente, cred că aceste metode vor trece din laborator în clinică și vor deveni în final accesibile tuturor.

Se înmulțesc și alternativele de editare genică

Ca prim medicament aprobat bazat pe editare genică, exa-cel va influența profund pacienții care au șansa să fie tratați. Este doar una dintre numeroasele terapii potențial curative disponibile acum. Transplantul medular de la un frate compatibil HLA rămâne standardul de îngrijire, iar protocoalele noi cu donatori haploidentici oferă rezultate impresionante. Înlocuirea β-globinei prin vector lentiviral, lovotibeglogene autotemcel [Lyfgenia, Bluebird Bio], a fost aprobată în aceeași zi cu exa-cel. Alegerea între aceste terapii va fi dificilă, deoarece cea mai sigură și eficientă abordare nu este încă bine definită. Eforturile dificile de cercetare fundamentală și clinică translațională trebuie să continue.

Administrarea eficientă în organism a metodelor de editare genică prin injecții intravenoase sau intramusculare urmărește accesul echitabil al tuturor la această opțiune terapeutică. Obiectivul unei inițiative lansate în 2018 de Cure Sickle Cell Initiative, cofinanțată de Fundația Bill și Melinda Gates, a fost identificat ca prioritate de McCune și Kiem într-un editorial din NEJM. Fezabilitatea administrării intravenoase a editării de tip prime care țintește celulele stem medulare a fost demonstrată într-un model murin de OHH. Metoda necesită însă dezvoltare suplimentară înaintea studiilor clinice. Având în vedere ritmul inovațiilor și impulsul succeselor recente, consider inevitabilă trecerea administrării eficiente a tehnicilor de editare genică din laborator în practica clinică, făcând din editarea genică un tratament echitabil și accesibil.