كيف تطور خلايا سرطان المبيض مقاومة للعلاج بمساعدة بكتيريا الأمعاء؟

ما زال سرطان المبيض من أكثر السرطانات شيوعًا لدى النساء، وغالبًا ما يُشخص في مرحلة متقدمة. ورغم التقدم في علاجه، لم تتحقق خلال العقود الأخيرة زيادة مهمة في معدلات البقاء.

حققت العلاجات المناعية من فئة مثبطات نقاط التفتيش المناعية فعالية في سرطانات كثيرة بتقوية جهاز المناعة وتنشيط الخلايا السرطانية. لكن بينما تحققت نتائج ناجحة في بعض السرطانات، كالميلانوما وسرطان الظهارة البولية، تبدي خلايا سرطان المبيض مقاومة لهذا العلاج.

هل هو دهاء السرطان؟

في 11 فبراير 2025، Cancer Immunology Research نُشرت دراسة في هذه المجلة تشير إلى أن بكتيريا الأمعاء قد تؤدي دورًا مهمًا في آلية المقاومة هذه. وقد كشفت أن ميكروبيوتا الأمعاء قد تسهم في إخفاق العلاج المناعي.

تأثير ميكروبيوتا الأمعاء على جهاز المناعة

أظهرت أبحاث سابقة أن ميكروبيوتا الأمعاء غير الصحية قد تسهل انتشار سرطان الثدي. ووفق المؤلفة الرئيسية للدراسة، الدكتورة Melanie Rutkowski من مركز جامعة Virginia للسرطان، فإن ميكروبيوتا الأمعاء تؤدي دورًا حاسمًا في تدريب جهازنا المناعي منذ الولادة .

وقالت Rutkowski: «نحن وباحثون آخرون نكتشف أن التفاعلات بين الميكروبيوتا والخلايا المناعية تؤثر في عمليات حيوية كثيرة، مثل الصحة الأيضية ووظائف الأعضاء، وحتى العلاقة بين الأمعاء والدماغ».

لذلك من المهم جدًا فهم كيفية تغير العلاقة بين ميكروبيوتا الأمعاء وجهاز المناعة أثناء أمراض كالسرطان. وقد تتيح هذه الأبحاث تطوير مناهج علاج جديدة تساعد جهاز المناعة على تدمير الخلايا السرطانية.

طرق الدراسة ونتائجها

درس الباحثون بنية الأسواط (flagella) التي تتيح حركة البكتيريا وتحتوي بروتينًا يُسمى الفلاجيلين . وأظهرت الدراسة أن هذا البروتين قد يؤدي دورًا في عدم الاستجابة للعلاج بنقاط التفتيش المناعية لدى مرضى سرطان المبيض.

وفق البيانات، فإن أورام سرطان المبيض تزيد دخول الفلاجيلين من الأمعاء ، وهذا يعطل قدرة الخلايا المناعية على محاربة السرطان ويزيد مقاومة العلاج. وقالت الدكتورة Rutkowski: «مع ازدياد تسرب جدار الأمعاء، تُعاد برمجة الخلايا المناعية التي تتعرف إلى الفلاجيلين بحيث تدعم نمو الورم».

قد تخلق هذه النتيجة فرصًا علاجية جديدة بكشف كيفية عمل آلية دفاع الأورام. وفي الاختبارات المختبرية الأولى، اكتشف الباحثون إمكانية استعادة فعالية العلاج بنقاط التفتيش المناعية بمنع اضطرابات الإشارات التي يسببها الفلاجيلين.

وأضافت الدكتورة Rutkowski: «في الفئران ذات الخلايا المناعية التي لا تستطيع التعرف إلى الفلاجيلين، أمكن تحقيق سيطرة طويلة الأمد على أورام المبيض بالعلاج بنقاط التفتيش المناعية. وملاحظة هذه الاستجابة حتى في خطوط خلايا سرطان المبيض العدوانية توحي بأن تثبيط هذا المسار قد يحسن النتائج السريرية».

معرفة تتغير

تبين هذه الدراسة أن ميكروبيوتا الأمعاء قد تؤدي دورًا حاسمًا في زيادة فعالية علاج السرطان، إلى جانب الحفاظ على الصحة العامة. ويأمل الباحثون استخدام النتائج لتحسين نتائج علاج سرطان المبيض وأنواع أخرى. ومع ذلك، يلزم مزيد من البحث لزيادة فعالية العلاج بنقاط التفتيش المناعية.

إن تعرف الخلايا المناعية إلى الفلاجيلين بما يؤدي إلى إخفاق العلاج المناعي وضع يناقض معرفتنا الحالية، لأن الفلاجيلين معروف عادة بأنه جزيء ينشط جهاز المناعة. ولفهم سبب هذا التناقض، ينبغي مراعاة النقاط التالية:

1. يقوي الفلاجيلين الاستجابة المناعية عادة

• الفلاجيلين بروتين يوجد في بنية أسواط البكتيريا (flagella)، ويتعرف إليه جهاز المناعة.
• تعرف جهاز المناعة إلى الفلاجيلين عبر آليات استشعار، مثل المستقبل الشبيه بتول 5 (TLR5) والمستقبل الشبيه بـ NOD (NLRC4)، آلية دفاع طبيعية تحفز الاستجابة المناعية ضد العدوى.
• ينشط الفلاجيلين الخلايا المناعية، خصوصًا الخلايا المتغصنة والبلعميات، فيزيد إفراز السيتوكينات المحفزة للالتهاب، ويؤدي دورًا مقويًا لجهاز المناعة.

2. لكن آلية مختلفة تعمل في سرطان المبيض

تبين الدراسة أن الفلاجيلين يوجه جهاز المناعة إلى دعم الورم بدل محاربة السرطان. وقد تكون لذلك أسباب محتملة عدة:

• تسرب الأمعاء (Gut Leakage):
  • تزيد أورام المبيض نفاذية جدار الأمعاء، فتسمح بدخول الفلاجيلين منها.
  • الفلاجيلين الذي يُفترض أن يبقى عادة في الأمعاء يصل إلى البيئة الدقيقة للورم ، فيوجه الخلايا المناعية بصورة خاطئة.
• إعادة برمجة الخلايا المناعية:
  • تُعاد برمجة الخلايا المناعية المتعرفة إلى الفلاجيلين بحيث تدعم نمو الورم بدل محاربته.
  • قد تُنشئ الخلايا المناعية استجابة مثبطة للمناعة بدل إظهار نشاط كابح للورم.
  • وقد يمنع هذا فعالية أدوية العلاج المناعي.

3. وضع يخالف المعرفة المناعية التقليدية

بينما يُتوقع عادة أن يزيد الفلاجيلين النشاط المناعي، فإن تحوله إلى دور يثبط الخلايا المناعية في بيئة سرطان المبيض يناقض المعرفة التقليدية بالمناعة.

• بينما يُتوقع من الخلايا المناعية عادة التعرف إلى الخلايا السرطانية وتدميرها، يظهر في هذه الدراسة أن الفلاجيلين يحولها تقريبًا إلى خلايا داعمة للورم.
• قد ينجم إخفاق العلاج المناعي عن التوجيه الخاطئ لجهاز المناعة بفعل الفلاجيلين.

يقول الباحثون إنهم يجرون دراسات أكثر لفهم سبب فعالية هذه الآلية خصوصًا في سرطان المبيض.

النتيجة

تبين هذه الدراسة أن ميكروبيوتا الأمعاء قد تؤدي دورًا حاسمًا في زيادة فعالية علاج السرطان، إلى جانب الحفاظ على الصحة العامة. ويأمل الباحثون استخدام النتائج لتحسين نتائج علاج سرطان المبيض وأنواع أخرى. ومع ذلك، يلزم مزيد من البحث لزيادة فعالية العلاج بنقاط التفتيش المناعية.

لاحظ الباحثون في نماذج الفئران أن الخلايا المناعية التي لا تتعرف إلى الفلاجيلين حسنت نتائج البقاء بدرجة مهمة. وإذا أمكن نقل هذه النتائج بنجاح إلى الأبحاث السريرية، فقد تُطور استراتيجية جديدة وواعدة لعلاج سرطان المبيض. وقد يكون فهم العلاقة بين الفلاجيلين وجهاز المناعة بصورة أفضل خطوة مهمة نحو زيادة فعالية العلاج المناعي. وقد تسهم هذه الدراسة مستقبلًا في تطوير مناهج جديدة لعلاج السرطان تشمل استهداف ميكروبيوتا الأمعاء.