Wie entwickeln Eierstockkrebszellen mithilfe von Darmbakterien Therapieresistenz?

Eierstockkrebs gehört weiterhin zu den häufigen Krebsarten bei Frauen und wird meist im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Trotz Behandlungsfortschritten haben sich die Überlebensraten in den letzten Jahrzehnten nicht wesentlich verbessert.

Immuntherapien aus der Gruppe der Immuncheckpoint-Hemmer haben durch Stärkung des Immunsystems und Aktivierung der Krebszellen bei vielen Krebsarten gewirkt. Während etwa bei Melanom und Urothelkarzinom Erfolge erzielt wurden, sind Eierstockkrebszellen jedoch gegen diese Behandlung resistent.

Eine List des Krebses?

Eine am 11. Februar 2025 in Cancer Immunology Research veröffentlichte Studie deutet darauf hin, dass Darmbakterien bei diesem Resistenzmechanismus wichtig sein könnten. Sie zeigte, dass die Darmmikrobiota zum Versagen der Immuntherapie beitragen könnte.

Einfluss der Darmmikrobiota auf das Immunsystem

Frühere Untersuchungen zeigten, dass eine ungünstige Darmmikrobiota die Ausbreitung von Brustkrebs fördern könnte. Laut der leitenden Autorin Dr. Melanie Rutkowski vom Krebszentrum der University of Virginia spielt die Darmmikrobiota von Geburt an eine entscheidende Rolle beim Training unseres Immunsystems und seiner Entwicklung.

Rutkowski erklärte: „Wir und andere Forschende entdecken, dass Wechselwirkungen zwischen Mikrobiota und Immunzellen zahlreiche lebenswichtige Vorgänge beeinflussen, darunter Stoffwechselgesundheit, Organfunktionen und sogar die Verbindung zwischen Darm und Gehirn“.

Daher ist es sehr wichtig zu verstehen, wie sich diese Beziehungen bei Erkrankungen wie Krebs verändern. Solche Untersuchungen könnten neue Behandlungen ermöglichen, die dem Immunsystem helfen, Krebszellen zu zerstören.

Methoden und Ergebnisse

Die Forschenden untersuchten die der bakteriellen Fortbewegung dienenden Geißeln, die das Protein Flagellin enthalten. Die Studie zeigte, dass dieses Protein beim fehlenden Ansprechen von Eierstockkrebspatientinnen auf Immuncheckpoint-Therapie eine Rolle spielen könnte.

Den Ergebnissen zufolge erhöhen Eierstocktumoren den Eintritt von Flagellin aus dem Darm . Dies beeinträchtigt die Krebsbekämpfung durch Immunzellen und verstärkt die Therapieresistenz. Dr. Rutkowski erklärte: „Wenn die Darmwand durchlässig wird, werden Flagellin erkennende Immunzellen so umprogrammiert, dass sie das Tumorwachstum fördern“.

Dieser Einblick in die Abwehrmechanismen von Tumoren könnte neue Behandlungsmöglichkeiten schaffen. In ersten Labortests entdeckten die Forschenden, dass die Hemmung Flagellin-bedingter Signalstörungen die Wirksamkeit der Immuncheckpoint-Therapie wiederherstellen könnte.

Dr. Rutkowski ergänzte: „Bei Mäusen mit Immunzellen, die Flagellin nicht erkennen können, ließ sich mit Immuncheckpoint-Therapie eine langfristige Kontrolle von Eierstocktumoren erreichen. Dass dies selbst bei aggressiven Zelllinien beobachtet wurde, deutet darauf hin, dass die Hemmung dieses Signalwegs klinische Ergebnisse verbessern könnte“.

Ein verändertes Verständnis

Die Studie zeigt, dass die Darmmikrobiota nicht nur für die allgemeine Gesundheit, sondern auch für wirksamere Krebsbehandlungen wichtig sein könnte. Die Forschenden hoffen, die Ergebnisse zur Verbesserung der Behandlung von Eierstockkrebs und anderen Krebsarten nutzen zu können. Zur Steigerung der Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Therapie sind jedoch weitere Untersuchungen nötig.

Dass die Erkennung von Flagellin durch Immunzellen zum Versagen der Immuntherapie führt, widerspricht unserem bisherigen Verständnis, denn normalerweise gilt Flagellin als immunaktivierendes Molekül. Zum Verständnis dieses Widerspruchs sind folgende Punkte wichtig:

1. Flagellin verstärkt normalerweise die Immunantwort

• Flagellin ist ein vom Immunsystem erkanntes Protein in bakteriellen Geißeln.
• Seine Erkennung durch Sensoren wie den Toll-like-Rezeptor 5 (TLR5) und den NOD-like-Rezeptor NLRC4 ist ein natürlicher Abwehrmechanismus, der eine Immunantwort gegen Infektionen auslöst.
• Flagellin aktiviert insbesondere dendritische Zellen und Makrophagen, erhöht die Ausschüttung entzündungsfördernder Zytokine und stärkt so das Immunsystem.

2. Bei Eierstockkrebs wirkt jedoch ein anderer Mechanismus

Die Studie zeigt, dass Flagellin die Abwehr hier nicht zur Krebsbekämpfung, sondern zur Tumorunterstützung lenkt. Mögliche Gründe sind:

• Durchlässiger Darm (Gut Leakage):
  • Eierstocktumoren erhöhen die Durchlässigkeit der Darmwand und ermöglichen so den Eintritt von Flagellin.
  • Flagellin, das normalerweise im Darm bleiben sollte, gelangt in die Tumormikroumgebung und lenkt die Immunzellen fehl.
• Umprogrammierung von Immunzellen:
  • Immunzellen, die Flagellin erkennen, werden umprogrammiert, sodass sie das Tumorwachstum unterstützen, statt den Tumor zu bekämpfen.
  • Statt tumorhemmend zu wirken, erzeugen sie möglicherweise eine immunsuppressive, also die Abwehr unterdrückende Reaktion.
  • Dies könnte die Wirksamkeit von Immuntherapeutika verhindern.

3. Ein Widerspruch zum klassischen Immunverständnis

Normalerweise wird eine Steigerung der Immunaktivität durch Flagellin erwartet. Dass es bei Eierstockkrebs die Immunzellen unterdrückt, widerspricht daher dem klassischen Verständnis.

• Während Immunzellen gewöhnlich Krebszellen erkennen und zerstören sollten, scheint Flagellin sie hier geradezu in tumorunterstützende Zellen umzuwandeln.
• Das Versagen der Immuntherapie könnte somit aus einer Flagellin-bedingten Fehlsteuerung der Abwehr entstehen.

Die Forschenden erklären, weitere Studien durchzuführen, um zu verstehen, warum dieser Mechanismus besonders bei Eierstockkrebs wirksam ist.

Fazit

Die Studie zeigt, dass die Darmmikrobiota nicht nur für die allgemeine Gesundheit, sondern auch für wirksamere Krebsbehandlungen wichtig sein könnte. Die Forschenden hoffen, die Ergebnisse zur Verbesserung der Behandlung von Eierstockkrebs und anderen Krebsarten nutzen zu können. Zur Steigerung der Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Therapie sind jedoch weitere Untersuchungen nötig.

In Mausmodellen beobachteten die Forschenden eine deutliche Verbesserung des Überlebens bei Immunzellen ohne Flagellinerkennung. Lassen sich diese Ergebnisse erfolgreich in klinische Studien übertragen, könnte daraus eine neue, vielversprechende Strategie gegen Eierstockkrebs entstehen. Ein besseres Verständnis der Beziehung zwischen Flagellin und Immunsystem wäre ein wichtiger Schritt zu wirksamerer Immuntherapie. Die Studie könnte damit zur Entwicklung neuer Ansätze beitragen, die künftig die Darmmikrobiota als Ziel von Krebsbehandlungen nutzen.