Over Kanseri Hücreleri, Bağırsak Bakterileriyle Tedaviye Nasıl Direnç Geliştiriyor?

Over (kadın yumurtalık) kanseri, kadınlarda en sık görülen ve çoğunlukla ileri evrede teşhis edilen kanserlerden biri olmaya devam etmektedir. Hastalığın tedavisinde kaydedilen ilerlemelere rağmen, sağkalım oranlarında son on yıllarda önemli bir iyileşme sağlanamamıştır.

İmmün kontrol noktası inhibitörleri sınıfından immünoterapiler, bağışıklık sistemini güçlendirerek kanser hücrelerini aktifleştirip birçok kanser türünde etkili olmuşlardır. Ancak, melanom ve ürotelyal karsinom gibi bazı kanser türlerinde başarılı sonuçlar elde edilirken, yumurtalık kanseri hücreleri bu tedaviye direnç göstermektedir.

Kanserin Kurnazlığı mı?

11 Şubat 2025'te Cancer Immunology Research dergisinde yayımlanan çalışmaya göre, bağırsak bakterileri bu direnç mekanizmasında önemli bir rol oynuyor olabilir. Bu çalışma, bağırsak mikrobiyotasının immünoterapinin başarısız olmasına katkıda bulunabileceği ortaya koymuştur.

Bağırsak Mikrobiyotasının Bağışıklık Sistemi Üzerindeki Etkileri

Daha önce yapılan araştırmalar, sağlıksız bir bağırsak mikrobiyotasının meme kanserinin yayılmasını kolaylaştırabileceğini göstermiştir. Çalışmanın kıdemli yazarı olan, Virginia Üniversitesi Kanser Merkezi'nden Dr. Melanie Rutkowski'ye göre bağırsak mikrobiyotası, doğumdan itibaren bağışıklık sistemimizin eğitilmesinde kritik bir rol oynamaktadır.

Rutkowski, “Biz ve diğer araştırmacılar, mikrobiyota ile bağışıklık hücreleri arasındaki etkileşimlerin metabolik sağlık, organ fonksiyonları ve hatta bağırsak ile beyin arasındaki ilişki gibi birçok hayati süreç üzerinde etkili olduğunu keşfediyoruz” dedi.

Bu nedenle, kanser gibi hastalıklar sırasında bağırsak mikrobiyotası ile bağışıklık sistemi arasındaki ilişkinin nasıl değiştiğini anlamak büyük önem taşımaktadır. Bu tür araştırmalar, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini yok etmesine yardımcı olabilecek yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine olanak tanıyabilir.

Çalışma Yöntemleri ve Bulgular

Araştırmacılar, bakterilerin hareket etmesini sağlayan ve flagellin adı verilen bir protein içeren flagella (kamçı) yapısını inceledi. Çalışmada, bu proteinin yumurtalık kanseri olan hastalarda immün kontrol noktası tedavisine yanıt alınamamasında rol oynayabileceği gösterildi.

Elde edilen verilere göre, yumurtalık kanseri tümörleri bağırsaktan flagellin girişini artırmakta ve bu da bağışıklık hücrelerinin kansere karşı savaşma yetisini bozarak tedaviye direnci artırmaktadır. Dr. Rutkowski, “Bağırsak duvarının sızdırgan hale gelmesiyle birlikte, flagellini tanıyan bağışıklık hücreleri tümör büyümesini destekleyecek şekilde yeniden programlanıyor” dedi.

Bu bulgu, tümörlerin savunma mekanizmasının nasıl çalıştığını ortaya koyarak, yeni tedavi fırsatları yaratabilir. Laboratuvar ortamında yapılan ilk testlerde, araştırmacılar flagellinin neden olduğu sinyal bozukluklarını engelleyerek immün kontrol noktası tedavisinin etkinliğini geri kazandırabileceklerini keşfettiler.

Dr. Rutkowski, “Flagellini tanıma yetisi olmayan bağışıklık hücrelerine sahip farelerde, immün kontrol noktası tedavisi ile yumurtalık tümörlerinde uzun vadeli kontrol sağlanabildi. Bu yanıtın agresif yumurtalık kanseri hücre hatlarında bile gözlemlenmesi, bu yolak üzerindeki inhibisyonun klinik sonuçları iyileştirebileceğini düşündürüyor” diye ekledi.

Değişen Bilgi

Bu çalışma, bağırsak mikrobiyotasının sadece genel sağlığın korunmasında değil, aynı zamanda kanser tedavisinin etkinliğinin artırılmasında da kritik bir rol oynayabileceğini göstermektedir. Araştırmacılar, elde edilen sonuçların yumurtalık kanseri ve diğer kanser türlerinde tedavi sonuçlarını iyileştirmek için kullanılabileceğini umuyor. Bununla birlikte, immün kontrol noktası tedavisinin etkinliğini artırmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Bağışıklık hücrelerinin flagellini tanımasının immünoterapinin başarısız olmasına yol açması, mevcut bilgimize zıt bir durumdur, çünkü flagellin normalde bağışıklık sistemini aktive eden bir molekül olarak bilinir. Bu çelişkinin neden ortaya çıktığını anlamak için şu noktalar dikkate alınmalıdır:

1. Flagellin Normalde Bağışıklık Yanıtını Güçlendirir

• Flagellin, bakterilerin kamçı (flagella) yapısında bulunan ve bağışıklık sisteminin tanıdığı bir proteindir.
• Bağışıklık sisteminin Toll benzeri reseptör 5 (TLR5) ve NOD-like reseptör (NLRC4) gibi algılama mekanizmaları aracılığıyla flagellini tanıması, enfeksiyonlara karşı bağışıklık yanıtını tetikleyen doğal bir savunma mekanizmasıdır.
• Flagellin, bağışıklık hücrelerini (özellikle dendritik hücreleri ve makrofajları) aktive ederek proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasını artırır ve bağışıklık sistemini güçlendiren bir rol oynar.

2. Ancak Yumurtalık Kanserinde Farklı Bir Mekanizma İşliyor

Çalışma, flagellinin bağışıklık sistemini kanserle savaşacak şekilde değil, tümörü destekleyecek şekilde yönlendirdiğini gösteriyor. Bunun birkaç olası sebebi olabilir:

• Bağırsak Sızıntısı (Gut Leakage):
  • Yumurtalık tümörleri, bağırsak duvarının geçirgenliğini artırarak bağırsaktan flagellin girişine izin verir.
  • Normalde bağırsakta kalması gereken flagellin, tümör mikroçevresine ulaşarak bağışıklık hücrelerini yanlış yönlendirir.
• Bağışıklık Hücrelerinin Yeniden Programlanması:
  • Flagellini tanıyan bağışıklık hücreleri tümörle savaşmak yerine tümör büyümesini destekleyecek şekilde yeniden programlanmaktadır.
  • Bağışıklık hücreleri, tümör baskılayıcı aktivite göstermek yerine, immünosupresif (bağışıklık sistemini baskılayan) bir yanıt oluşturuyor olabilir.
  • Bu durum, immünoterapi ilaçlarının etkili olmasını engelleyebilir.

3. Klasik Bağışıklık Bilgisiyle Ters Düşen Durum

Genellikle flagellinin bağışıklık aktivitesini artırması beklenirken, yumurtalık kanseri ortamında bağışıklık hücrelerini baskılayan bir role bürünmesi klasik bağışıklık bilgisiyle çelişiyor.

• Normalde bağışıklık hücrelerinin kanser hücrelerini tanıyıp yok etmesi beklenirken, bu çalışmada flagellinin bağışıklık hücrelerini adeta tümörü destekleyen hücrelere dönüştürdüğü görülüyor.
• İmmünoterapinin başarısız olması, bağışıklık sisteminin flagellin kaynaklı yanlış yönlendirilmesinden kaynaklanıyor olabilir.

Araştırmacılar, bu mekanizmanın neden özellikle yumurtalık kanserinde etkili olduğunu anlamak için daha fazla çalışma yaptıklarını ifade ediyotlar.

Sonuç

Bu çalışma, bağırsak mikrobiyotasının sadece genel sağlığın korunmasında değil, aynı zamanda kanser tedavisinin etkinliğinin artırılmasında da kritik bir rol oynayabileceğini göstermektedir. Araştırmacılar, elde edilen sonuçların yumurtalık kanseri ve diğer kanser türlerinde tedavi sonuçlarını iyileştirmek için kullanılabileceğini umuyor. Bununla birlikte, immün kontrol noktası tedavisinin etkinliğini artırmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Araştırmacılar, fare modellerinde flagellini tanımayan bağışıklık hücrelerinin sağkalım sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirdiğini gözlemlemiştir. Eğer bu bulgular klinik araştırmalara başarılı bir şekilde taşınabilirse, yumurtalık kanseri tedavisinde yeni ve umut vaat eden bir strateji geliştirilebilir. Flagellin ile bağışıklık sistemi arasındaki ilişkinin daha iyi anlaşılması, immünoterapinin etkinliğini artırma yolunda önemli bir adım olabilir. Bu çalışma, gelecekte kanser tedavilerinde bağırsak mikrobiyotasının hedeflenmesini içeren yeni yaklaşımların geliştirilmesine katkı sağlayabilir.