Cum dezvoltă celulele cancerului ovarian rezistență la tratament cu ajutorul bacteriilor intestinale?

Cancerul ovarian rămâne unul dintre cancerele frecvente la femei, fiind diagnosticat cel mai adesea în stadii avansate. În pofida progreselor terapeutice, ratele de supraviețuire nu s-au îmbunătățit semnificativ în ultimele decenii.

Imunoterapiile din clasa inhibitorilor punctelor de control imunitar au fost eficiente în numeroase cancere, întărind sistemul imunitar și activând celulele canceroase. Totuși, deși au avut succes în cancere precum melanomul și carcinomul urotelial, celulele cancerului ovarian sunt rezistente la acest tratament.

O stratagemă a cancerului?

La 11 februarie 2025, Cancer Immunology Research a publicat un studiu potrivit căruia bacteriile intestinale ar putea avea un rol important în acest mecanism de rezistență. Studiul a arătat că microbiota intestinală poate contribui la eșecul imunoterapiei.

Efectele microbiotei intestinale asupra sistemului imunitar

Cercetări anterioare au arătat că o microbiotă intestinală nesănătoasă poate favoriza răspândirea cancerului de sân. Potrivit autoarei principale a studiului, dr. Melanie Rutkowski, de la University of Virginia Cancer Center, microbiota intestinală are un rol esențial în educarea sistemului imunitar încă de la naștere .

Rutkowski a declarat: „Noi și alți cercetători descoperim că interacțiunile dintre microbiotă și celulele imunitare influențează numeroase procese vitale, precum sănătatea metabolică, funcționarea organelor și chiar relația dintre intestin și creier.”

De aceea, este foarte important să înțelegem cum se modifică relația dintre microbiota intestinală și sistemul imunitar în boli precum cancerul. Astfel de cercetări ar putea permite dezvoltarea unor abordări terapeutice noi, care să ajute sistemul imunitar să distrugă celulele canceroase.

Metodele și rezultatele studiului

Cercetătorii au examinat flagelii, structuri care permit deplasarea bacteriilor și conțin o proteină numită flagelină . Studiul a arătat că această proteină ar putea contribui la lipsa răspunsului la tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control imunitar la pacientele cu cancer ovarian.

Potrivit datelor obținute, tumorile ovariene cresc pătrunderea flagelinei din intestin , ceea ce afectează capacitatea celulelor imunitare de a lupta împotriva cancerului și sporește rezistența la tratament. Dr. Rutkowski a declarat: „Pe măsură ce peretele intestinal devine permeabil, celulele imunitare care recunosc flagelina sunt reprogramate astfel încât să susțină creșterea tumorii.”

Această observație ar putea deschide noi posibilități terapeutice, explicând mecanismul de apărare al tumorilor. În primele teste de laborator, cercetătorii au descoperit că blocarea dereglărilor de semnalizare provocate de flagelină ar putea restabili eficacitatea tratamentului cu inhibitori ai punctelor de control imunitar.

Dr. Rutkowski a adăugat: „La șoarecii ale căror celule imunitare nu pot recunoaște flagelina, tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control imunitar a permis controlul pe termen lung al tumorilor ovariene. Faptul că acest răspuns a fost observat chiar și în linii celulare de cancer ovarian agresiv sugerează că inhibarea acestei căi ar putea îmbunătăți rezultatele clinice.”

O schimbare de perspectivă

Studiul arată că microbiota intestinală ar putea avea un rol esențial nu doar în menținerea sănătății generale, ci și în creșterea eficacității tratamentelor oncologice. Cercetătorii speră că rezultatele vor putea îmbunătăți tratamentul cancerului ovarian și al altor cancere. Totuși, sunt necesare cercetări suplimentare pentru creșterea eficacității inhibitorilor punctelor de control imunitar.

Faptul că recunoașterea flagelinei de către celulele imunitare poate provoca eșecul imunoterapiei contrazice cunoștințele noastre actuale, deoarece flagelina este cunoscută în mod obișnuit ca o moleculă care activează sistemul imunitar. Pentru înțelegerea acestei contradicții trebuie luate în considerare următoarele aspecte:

1. În mod normal, flagelina întărește răspunsul imunitar

• Flagelina este o proteină din structura flagelilor bacterieni, recunoscută de sistemul imunitar.
• Recunoașterea flagelinei prin mecanisme precum receptorul de tip Toll 5 (TLR5) și receptorul de tip NOD (NLRC4) este un mecanism natural de apărare, care declanșează răspunsul imunitar împotriva infecțiilor.
• Prin activarea celulelor imunitare, în special a celulelor dendritice și a macrofagelor, flagelina crește secreția citokinelor proinflamatorii și întărește sistemul imunitar.

2. În cancerul ovarian funcționează însă un mecanism diferit

Studiul arată că flagelina direcționează sistemul imunitar spre susținerea tumorii, nu spre combaterea cancerului. Pot exista mai multe explicații:

• Permeabilitate intestinală crescută:
  • Tumorile ovariene cresc permeabilitatea peretelui intestinal, permițând pătrunderea flagelinei din intestin.
  • Flagelina, care ar trebui în mod normal să rămână în intestin, ajunge în micromediul tumoral și direcționează greșit celulele imunitare.
• Reprogramarea celulelor imunitare:
  • Celulele imunitare care recunosc flagelina sunt reprogramate pentru a susține creșterea tumorii, în loc să o combată.
  • În loc să manifeste activitate antitumorală, celulele imunitare ar putea genera un răspuns imunosupresor, adică de inhibare a sistemului imunitar.
  • Acest lucru poate împiedica eficacitatea medicamentelor de imunoterapie.

3. O situație în contradicție cu imunologia clasică

Deși se așteaptă în general ca flagelina să sporească activitatea imunitară, rolul său inhibitor asupra celulelor imunitare în mediul cancerului ovarian contrazice cunoștințele clasice de imunologie.

• În mod normal, celulele imunitare ar trebui să recunoască și să distrugă celulele canceroase. În acest studiu, flagelina pare să le transforme în celule care susțin tumora.
• Eșecul imunoterapiei ar putea fi cauzat de direcționarea greșită a sistemului imunitar sub influența flagelinei.

Cercetătorii declară că efectuează studii suplimentare pentru a înțelege de ce acest mecanism este deosebit de activ în cancerul ovarian.

Concluzie

Studiul arată că microbiota intestinală ar putea avea un rol esențial nu doar în menținerea sănătății generale, ci și în creșterea eficacității tratamentelor oncologice. Cercetătorii speră că rezultatele vor putea îmbunătăți tratamentul cancerului ovarian și al altor cancere. Totuși, sunt necesare cercetări suplimentare pentru creșterea eficacității inhibitorilor punctelor de control imunitar.

Cercetătorii au observat, în modele de șoarece, că celulele imunitare care nu recunosc flagelina îmbunătățesc semnificativ supraviețuirea. Dacă aceste rezultate pot fi transferate cu succes în studii clinice, s-ar putea dezvolta o strategie nouă și promițătoare pentru cancerul ovarian. O mai bună înțelegere a relației dintre flagelină și sistemul imunitar ar putea fi un pas important spre creșterea eficacității imunoterapiei. Studiul ar putea contribui la dezvoltarea unor tratamente viitoare care țintesc microbiota intestinală.