Как кишечные бактерии помогают клеткам рака яичников становиться устойчивыми к лечению?

Рак яичников остаётся одной из распространённых у женщин опухолей, чаще всего диагностируемых на поздней стадии. Несмотря на успехи лечения, за последние десятилетия существенного улучшения выживаемости не достигнуто.

Иммунотерапия класса ингибиторов иммунных контрольных точек, усиливая иммунную систему и активируя раковые клетки, оказалась эффективной при многих видах рака. Но если при меланоме и уротелиальной карциноме получены хорошие результаты, то клетки рака яичников сопротивляются такому лечению.

Хитрость рака?

Согласно работе, опубликованной 11 февраля 2025 года в Cancer Immunology Research, кишечные бактерии могут существенно участвовать в этом механизме устойчивости. Исследование показало, что кишечная микробиота способна способствовать неудаче иммунотерапии.

Влияние кишечной микробиоты на иммунную систему

Ранее исследования показали, что неблагополучная кишечная микробиота может облегчать распространение рака молочной железы. По словам старшего автора новой работы, д-ра Melanie Rutkowski из Онкологического центра Университета Виргинии, микробиота критически важна для обучения нашей иммунной системы с рождения и её последующего развития.

Rutkowski сказала: «Мы и другие исследователи обнаруживаем, что взаимодействия микробиоты и иммунных клеток влияют на многие жизненно важные процессы: метаболическое здоровье, работу органов и даже связь кишечника с мозгом».

Поэтому очень важно понимать, как при болезнях, например раке, меняются отношения микробиоты и иммунной системы. Такие работы могут помочь разрабатывать подходы, позволяющие иммунитету уничтожать раковые клетки.

Методы и результаты исследования

Учёные изучили бактериальные жгутики, обеспечивающие движение и содержащие белок флагеллин в составе структуры, называемой flagella. Работа показала, что этот белок может участвовать в отсутствии ответа на терапию иммунных контрольных точек при раке яичников.

Согласно полученным данным, опухоли яичников усиливают поступление флагеллина из кишечника. Это нарушает способность иммунных клеток бороться с раком и повышает устойчивость к лечению. Д-р Rutkowski отметила: «Когда кишечная стенка становится проницаемой, распознающие флагеллин иммунные клетки перепрограммируются так, что поддерживают рост опухоли».

Эта находка объясняет защитные механизмы опухоли и может открыть новые лечебные возможности. В первых лабораторных опытах блокирование вызванных флагеллином нарушений сигнализации позволяло восстановить эффективность терапии иммунных контрольных точек.

Д-р Rutkowski добавила: «У мышей с иммунными клетками, не способными распознавать флагеллин, терапия иммунных контрольных точек обеспечила длительный контроль опухолей яичников. Ответ наблюдали даже на агрессивных клеточных линиях, что предполагает возможность улучшить клинические исходы подавлением этого пути».

Изменяющиеся представления

Работа показывает, что кишечная микробиота может быть критически важна не только для общего здоровья, но и для повышения эффективности лечения рака. Учёные надеются использовать результаты для улучшения исходов при раке яичников и других опухолях. Но для повышения эффективности терапии иммунных контрольных точек нужны дальнейшие исследования.

То, что распознавание флагеллина иммунными клетками ведёт к неудаче иммунотерапии, противоречит нашим прежним представлениям: обычно флагеллин известен как молекула, активирующая иммунную систему. Для понимания этого противоречия нужно учитывать следующее:

1. Обычно флагеллин усиливает иммунный ответ

• Флагеллин — распознаваемый иммунной системой белок бактериальных жгутиков, или flagella.
• Его распознавание через такие механизмы, как толл-подобный рецептор 5 (TLR5) и NOD-подобный рецептор NLRC4, представляет собой естественную защиту, запускающую иммунный ответ на инфекцию.
• Активируя иммунные клетки, особенно дендритные клетки и макрофаги, флагеллин усиливает выделение провоспалительных цитокинов и поддерживает иммунитет.

2. Но при раке яичников действует другой механизм

Работа показывает, что флагеллин направляет иммунную систему не против опухоли, а на её поддержку. Возможны несколько причин:

• Повышенная кишечная проницаемость (Gut Leakage):
  • Опухоли яичников повышают проницаемость кишечной стенки, позволяя флагеллину выходить из кишечника.
  • Флагеллин, который обычно должен оставаться в кишечнике, попадает в микроокружение опухоли и неверно направляет иммунные клетки.
• Перепрограммирование иммунных клеток:
  • Распознающие флагеллин иммунные клетки перепрограммируются на поддержку роста опухоли вместо борьбы с ней.
  • Вместо противоопухолевой активности они могут формировать иммуносупрессивный ответ — подавляющий иммунную систему.
  • Это может препятствовать действию иммунотерапевтических препаратов.

3. Противоречие классическим представлениям об иммунитете

Обычно от флагеллина ожидают усиления иммунной активности. Но при раке яичников его роль в подавлении иммунных клеток противоречит этим классическим представлениям.

• Обычно иммунные клетки должны распознавать и уничтожать раковые. В этой работе флагеллин, по-видимому, превращал их в клетки, поддерживающие опухоль.
• Неудача иммунотерапии может быть следствием такого неверного направления иммунной системы под действием флагеллина.

Исследователи сообщают, что продолжают работу, чтобы понять, почему этот механизм особенно действенен при раке яичников.

Вывод

Работа показывает, что кишечная микробиота может быть критически важна не только для общего здоровья, но и для повышения эффективности лечения рака. Учёные надеются использовать результаты для улучшения исходов при раке яичников и других опухолях. Но для повышения эффективности терапии иммунных контрольных точек нужны дальнейшие исследования.

В моделях на мышах иммунные клетки, не распознававшие флагеллин, значительно улучшали показатели выживаемости. Если эти результаты удастся успешно перенести в клинические исследования, возможна новая перспективная стратегия лечения рака яичников. Более глубокое понимание взаимодействия флагеллина с иммунитетом может стать важным шагом к усилению иммунотерапии и помочь разработать подходы, направленные на кишечную микробиоту.