سر الشيخوخة وطول العمر مخبأ في الروابط فوق الجينية

يفكر الباحثون منذ فترة في نظرية أن الشيخوخة تنتج عن تراكم تغيرات DNA، وخصوصًا الطفرات. وقد اعتُقد أن الطفرات المتراكمة قد تسبب خللًا في الجينات يؤدي لاحقًا إلى تدهور الأنسجة والأعضاء، فيحفّز عمليات الأمراض المرتبطة بالعمر. لكن نتائج الأبحاث الجديدة تشير إلى أن التغيرات فوق الجينية (التي تعلو الجينات وتنظم عملها)، وعوامل أخرى، قد تكون في الحقيقة من الأسباب الرئيسية للشيخوخة.

تحتوي نوى خلايانا على جزيء DNA المعقد الذي يتيح تخزين المعلومات الوراثية طويلًا، ويحمل التعليمات الجينية اللازمة لاستمرار أجيالها وتطورها البيولوجي. ويُعبّر عن تعليمات DNA بالجينات، وتُسمى جميع التعليمات فيه معًا الجينوم . ويُضمن العمل المنتظم للجينات بآليات فوق جينية.

علم التخلق فرع علمي يدرس كيف تتأثر الجينات بعوامل غير جينية، بما فيها نمط الحياة والعوامل البيئية مثل التعرض للشمس والتدخين والطعام الذي نأكله ونشاطنا البدني والهواء الذي نتنفسه. وليست التغيرات فوق الجينية تغيرات في تسلسل DNA، بل في كيفية التعبير عن الجينات، أي كونها «نشطة» أو «غير نشطة». وتتحكم العوامل فوق الجينية في الجينات النشطة أو الخاملة بالخلايا. وتُسمى جميع التكوينات المشاركة في التنظيمات والآليات فوق الجينية الإبيجينوم ، أي مجموع العلامات فوق الجينية.

تقوم عملية الشيخوخة البيولوجية على تغير البنى الجزيئية، وبالتالي الوظائف. وتحدث حالات الطاقة المتغيرة للجزيئات الحيوية نتيجة تغيرات الإنتروبيا. الإنتروبياتعني تشتت الطاقة المركزة، بصرف النظر عما إذا كان النظام مفتوحًا أو مغلقًا. ويمكن الحفاظ على القدرة على التكيف مع تغيرات حالات الطاقة حتى مرحلة النضج. وبعد فترة الإنتاجية أو الخصوبة، يختل هذا التوازن الموجود في الكائنات الحية تدريجيًا، وتزداد احتمالية خمول الجزيئات بسبب تغير حالات طاقتها، وتبدأ مناعة الجسم بالضعف.

سبب مهم للشيخوخة: فقدان المعلومات فوق الجينية

في يناير 2023، Cell نشرت هذه المجلة بحثًا أظهر أن التغيرات في الإبيجينوم قد تسرّع الشيخوخة أو تعكسها.

حاكى الباحثون لدى الفئران بعض التغيرات التي تنتج عن نمط الحياة أو العوامل البيئية في خلايا الإنسان والثدييات الأخرى. ولوحظ أن التغيرات المسببة لخلل الوظيفة فوق الجينية جعلت الفئران تشيخ بيولوجيًا. وفي الجزء الثاني من الدراسة، طبق الباحثون علاجًا جينيًا باستخدام جينات نشطة في الخلايا الجذعية. وتبيّن أن العلاج الجيني عكس التغيرات فوق الجينية المرتبطة بالشيخوخة التي أحدثها الباحثون.

اختبر David Sinclair، أستاذ الوراثة بمعهد Blavatnik في كلية طب Harvard والمدير المشارك لبيولوجيا أبحاث الشيخوخة في Paul F. Glenn، وفريقه فرضيتهم عن دور التغيرات فوق الجينية في الشيخوخة باستخدام نظام يسمى «ICE» (التغيرات المحفَّزة في الإبيجينوم). وفي هذا النظام، أُحدثت تغيرات فوق جينية لدى الفئران بإجراء قطوع في DNA لمحاكاة التغيرات الناتجة عن نمط الحياة أو العوامل البيئية في خلايا الثدييات. ورُوعي ألا تسبب قطوع DNA المتكررة طفرات في أجزائه المشفرة للبروتين.

بينما يعتمد العمر الزمني (المسجل) للكائن على الأيام والشهور والسنوات التي عاشها، فإن العمر البيولوجي مقياس للعمر يُقاس استنادًا إلى مؤشرات الشيخوخة الحيوية. ومن علامات الشيخوخة البيولوجية عند الإنسان خلل وظيفة الميتوكوندريا (مصادر طاقة خلايانا) وقصر التيلوميرات (النهايات المغلقة لكروموسوماتنا). وقد يختلف عمرنا البيولوجي كثيرًا عن عمرنا الزمني.

رأى الباحثون فوضى فوق جينية في فئران ICE تدل على صحة فرضيتهم. لوحظ أن الوظائف المعتادة للعوامل فوق الجينية تتوقف، فتتجه بدلًا منها إلى قطوع الكروموسومات لإصلاحها، ثم تعود إلى مواضعها الأصلية. لكن مع مرور الوقت، بدأت أعطال فوق جينية عندما توقفت بعض هذه العوامل عن العودة إلى مواضعها الأصلية. (لم تحدد الدراسة العامل فوق الجيني الذي شارك في الإصلاح ولم يعد إلى موضعه الأصلي).

لوحظ أن الأعطال فوق الجينية أدت إلى زيادة مؤشرات الشيخوخة البيولوجية لدى فئران ICE، وبالتالي جعلتها تبدو وتتصرف أكبر سنًا. وتدهورت صحة الأنسجة والأعضاء وفشلت لأن الخلايا فقدت هوياتها. (جميع خلايا جسمنا تحمل الجينات نفسها، لكنها تحمل أيضًا هوية خلية جلدية أو دموية أو عظمية، وهكذا). وباستخدام نموذج حسابي لتحديد العمر البيولوجي لفئران ICE ومقارنته بالعمر البيولوجي لفئران غير ICE لها العمر الزمني نفسه، قارن الباحثون فئرانًا لا تحمل تغيرات فوق جينية مع فئران ICE من العمر الزمني نفسه، فوجدوا أن فئران ICE أكثر شيخوخة.

وفي مكون إضافي للتجربة، أعطى الباحثون فئران ICE جينًا يسمى OSK، وهو مزيج من Oct4 وSox2 وKlf4 النشطة في خلاياها الجذعية (علاج جيني)، ولاحظوا أثر العلاج في شيخوختها. ورغم أنهم شاهدوا استعادة الخلايا للمعلومات فوق الجينية التي فقدتها عند إعطاء العلاج الجيني، فإنهم غير متأكدين مما حفّز هذه العملية وكيف. لكنهم يبحثون نظرية أن خلايا الثدييات تملك نظامًا احتياطيًا شبيهًا بالمعلومات فوق الجينية، قد يساعد في إعادة ضبط الوظيفة فوق الجينية أو استعادتها في الظروف المناسبة.

تُظهر دراسة Sinclair هذه بشأن إطالة العمر أن التلاعب بالإبيجينوم يمكنه تسريع الشيخوخة وعكسها معًا. ويُعتقد أن مزيدًا من المعرفة بهذا الشأن قد يساعد في إيجاد طرق لمنع العمليات والأمراض المرتبطة بالعمر، مثل السكري من النوع 2 وأمراض القلب والأوعية والتدهور المعرفي، أو عكسها. وقد تسمح هذه التطورات ليس فقط بإطالة العمر، بل بتحسين جودة الحياة في سنوات الشيخوخة أيضًا. وفي ضوء هذه الدراسة الأولية على الفئران، يلزم مزيد من البحث لتحديد كيفية تطبيق التلاعب فوق الجيني المحتمل لدى البشر.