Тайна старения и долголетия скрыта в эпигенетических связях

Долгое время исследователи размышляли над теорией, связывающей старение с накоплением изменений ДНК, прежде всего мутаций. Предполагалось, что они нарушают работу генов, вызывают повреждение тканей и органов и запускают возрастные болезни. Однако новые результаты указывают, что эпигенетические изменения — надгенные, регулирующие работу генов — и другие факторы в действительности могут быть главными причинами старения.

В ядре клетки находится сложная молекула ДНК, которая длительно хранит генетическую информацию и инструкции, необходимые для продолжения рода и биологического развития. Инструкции представлены генами, а всю совокупность инструкций ДНК называют геномом. Согласованную работу генов обеспечивают эпигенетические механизмы.

Эпигенетика изучает влияние на гены негенетических факторов, включая образ жизни и среду: солнечный свет, курение, пищу, физическую активность и воздух. Эпигенетические изменения затрагивают не последовательность ДНК, а экспрессию генов — их активное или неактивное состояние. Эти факторы определяют, какие гены работают в клетке. Совокупность образований, участвующих в эпигенетической регуляции и механизмах, называется эпигеномом.

В основе биологического старения лежат изменения молекулярных структур и, следовательно, функций. Изменение энергетических состояний биомолекул происходит вследствие энтропийных изменений. Энтропия означает рассеивание сосредоточенной энергии независимо от того, открыта система или закрыта. Способность приспосабливаться к таким изменениям сохраняется до зрелости. После продуктивного или репродуктивного периода равновесие постепенно нарушается: молекулы чаще становятся неактивными из-за изменившихся энергетических состояний, а иммунная защита ослабевает.

Важная причина старения: утрата эпигенетической информации

В исследовании, опубликованном в январе 2023 года в Cell, показано, что изменения эпигенома могут ускорять или обращать старение.

На мышах исследователи воспроизвели некоторые изменения, возникающие в клетках человека и других млекопитающих под влиянием образа жизни или среды. Нарушающие эпигенетические функции изменения биологически состарили мышей. Во второй части применили генную терапию с генами, активными в стволовых клетках. Она обратила вызванные исследователями эпигенетические изменения, связанные со старением.

Дэвид Синклер, профессор генетики Института Блаватника Гарвардской медицинской школы и содиректор Центра биологии старения Пола Ф. Гленна, с командой проверял гипотезу о роли эпигенетических изменений с помощью системы ICE, индуцированных изменений эпигенома. В ДНК мышей делали разрезы, имитируя изменения клеток млекопитающих под влиянием среды или образа жизни. Следили, чтобы частые разрезы не вызывали мутаций в белок-кодирующих участках.

Хронологический возраст определяется прожитыми днями, месяцами и годами, а биологический — биомаркерами старения. К признакам биологического старения человека относятся нарушение работы митохондрий, клеточных источников энергии, и укорочение теломер, концевых участков хромосом. Биологический возраст может сильно отличаться от хронологического.

У ICE-мышей наблюдали эпигенетический хаос, подтверждавший гипотезу. Эпигенетические факторы прекращали обычную работу, направлялись к разрезам хромосом, выполняли восстановление и возвращались на прежние места. Со временем некоторые переставали возвращаться, что вызывало эпигенетические сбои. В исследовании не указано, какие именно факторы участвовали в восстановлении и не вернулись на исходное место.

Сбои увеличивали биомаркеры биологического старения: ICE-мыши выглядели и вели себя старше. Ткани и органы повреждались и переставали работать, потому что клетки утрачивали идентичность. У всех клеток одинаковые гены, но каждая имеет собственную идентичность: клетки кожи, крови, кости и так далее. С помощью вычислительной модели сравнили биологический возраст ICE-мышей и обычных мышей того же хронологического возраста. Животные ICE оказались биологически старше мышей без эпигенетических изменений.

В дополнительной части эксперимента мышам ICE ввели ген OSK, сочетание активных в стволовых клетках Oct4, Sox2 и Klf4, и оценили влияние генной терапии на старение. Клетки восстановили утраченную эпигенетическую информацию, но исследователи не уверены, что и как запускает этот процесс. Рассматривается теория о наличии в клетках млекопитающих резервной системы эпигенетической информации, которая при подходящих условиях помогает сбрасывать или восстанавливать эпигенетическую функцию.

Исследование Синклера о продлении жизни показывает, что воздействие на эпигеном может и ускорять, и обращать старение. Дальнейшие знания способны помочь искать способы предотвращать или обращать возрастные процессы и болезни, например диабет типа 2, сердечно-сосудистые заболевания и когнитивные нарушения. Помимо долголетия это может улучшить качество жизни в старости. Однако предварительная работа выполнена на мышах; для определения возможного применения эпигенетических вмешательств у людей необходимы дополнительные исследования.