Secretul îmbătrânirii și al longevității se ascunde în legăturile epigenetice

De o vreme, cercetătorii analizează teoria potrivit căreia îmbătrânirea ar rezulta din acumularea modificărilor ADN, în special a mutațiilor. S-a considerat că mutațiile acumulate pot produce disfuncții ale genelor, apoi deteriorarea țesuturilor și organelor, declanșând procesele bolilor asociate vârstei. Rezultatele unor cercetări noi sugerează însă că alți factori, inclusiv modificările epigenetice (care acționează asupra reglării funcționării genelor, dincolo de genele în sine), ar putea fi de fapt principalele cauze ale îmbătrânirii.

În nucleul celulelor noastre se află molecula complexă de ADN, care asigură păstrarea pe termen lung a informației genetice și poartă instrucțiunile necesare continuității generațiilor și dezvoltării biologice. Instrucțiunile din ADN sunt exprimate prin gene, iar totalitatea lor poartă numele de genom. Funcționarea sistematică a genelor este asigurată prin mecanisme epigenetice.

Epigenetica studiază modul în care genele pot fi influențate de factori negenetici, inclusiv stilul de viață și mediul: expunerea la soare, fumatul, alimentele consumate, activitatea fizică și aerul respirat. Modificările epigenetice nu schimbă secvența ADN, ci modul de exprimare a genelor, adică exprimarea lor ca „active” sau „inactive”. Factorii epigenetici controlează genele active și inactive în celule. Ansamblul elementelor implicate în reglările și mecanismele epigenetice se numește epigenom.

La baza îmbătrânirii biologice se află schimbarea structurilor moleculare și, prin urmare, a funcțiilor. Modificările stărilor energetice ale biomoleculelor apar ca rezultat al schimbărilor entropice. Entropia înseamnă dispersarea energiei concentrate, indiferent dacă sistemul este deschis sau închis. Capacitatea de adaptare la aceste schimbări ale stărilor energetice se poate păstra până la maturizare. După perioada de productivitate sau fertilitate, acest echilibru al organismelor vii se degradează treptat; moleculele devin mai susceptibile la inactivare din cauza schimbării stărilor energetice, iar imunitatea începe să slăbească.

O cauză importantă a îmbătrânirii: pierderea informației epigenetice

O cercetare publicată în ianuarie 2023 în revista Cell a arătat că modificările epigenomului pot accelera sau inversa îmbătrânirea.

Cercetătorii au reprodus la șoareci unele schimbări care apar în celulele oamenilor și ale altor mamifere din cauza stilului de viață sau a factorilor de mediu. Au observat că modificările care produceau disfuncție epigenetică îi îmbătrâneau biologic pe șoareci. În a doua parte a studiului, au aplicat terapie genică folosind gene active în celulele stem. S-a observat că terapia genică inversa modificările epigenetice legate de îmbătrânire pe care cercetătorii le provocaseră.

David Sinclair, profesor de genetică la Institutul Blavatnik al Facultății de Medicină Harvard și codirector al Centrului Paul F. Glenn pentru Biologia Cercetării Îmbătrânirii, și echipa sa și-au testat ipoteza despre rolul modificărilor epigenetice în îmbătrânire folosind un sistem numit „ICE” (modificări induse asupra epigenomului). În acest sistem au fost provocate modificări epigenetice la șoareci prin tăieturi în ADN, imitând schimbările din celulele mamiferelor cauzate de stilul de viață sau mediu. S-a urmărit ca tăieturile frecvente să nu provoace mutații în regiunile ADN care codifică proteine.

În timp ce vârsta cronologică, înregistrată, a unui organism se bazează pe zilele, lunile și anii trăiți, vârsta biologică este măsurată prin biomarkerii îmbătrânirii. Semnele îmbătrânirii biologice umane includ disfuncția mitocondriilor, sursele de energie ale celulelor, și scurtarea telomerilor, capetele închise ale cromozomilor. Vârsta biologică poate fi foarte diferită de cea cronologică.

Cercetătorii au observat la șoarecii ICE un haos epigenetic care le confirma ipoteza. S-a observat că factorii epigenetici își întrerupeau funcțiile normale, se îndreptau către rupturile cromozomiale pentru a le repara și apoi reveneau la locurile inițiale. Cu timpul însă, când unii factori epigenetici nu au mai revenit la pozițiile inițiale, au început să apară disfuncții epigenetice. (Studiul nu precizează care factor epigenetic participa la reparație și nu mai revenea la poziția inițială.)

Au observat că disfuncțiile epigenetice creșteau biomarkerii îmbătrânirii biologice ai șoarecilor ICE, făcându-i să arate și să se comporte ca și cum ar fi fost mai bătrâni. Sănătatea țesuturilor și organelor se deteriora, iar funcționarea lor eșua deoarece celulele își pierdeau identitatea. (Fiecare celulă a corpului are aceleași gene, dar și identitatea sa de celulă cutanată, sanguină, osoasă etc.) Cercetătorii au folosit un model de calcul pentru a determina vârsta biologică a șoarecilor ICE și a o compara cu cea a șoarecilor fără ICE de aceeași vârstă cronologică. Comparând vârsta biologică a șoarecilor fără modificări epigenetice cu cea a șoarecilor ICE de aceeași vârstă cronologică, au constatat că șoarecii ICE îmbătrâniseră mai mult.

Ca parte suplimentară a experimentului, cercetătorii le-au administrat șoarecilor ICE, prin terapie genică, o genă numită OSK, o combinație de Oct4, Sox2 și Klf4 active în celulele stem, și au observat efectele tratamentului asupra îmbătrânirii acestora. Deși după terapia genică celulele și-au recăpătat informația epigenetică pierdută, cercetătorii nu sunt siguri ce anume stimulează procesul și cum. Este însă analizată teoria potrivit căreia celulele mamiferelor au un sistem de rezervă asemănător informației epigenetice, care poate ajuta la resetarea sau restabilirea funcției epigenetice în condiții adecvate.

Acest studiu al lui Sinclair privind prelungirea duratei vieții arată că manipularea epigenomului poate atât accelera, cât și inversa îmbătrânirea. Se consideră că mai multe cunoștințe despre acest subiect pot ajuta la găsirea unor modalități de prevenire sau inversare a proceselor și bolilor legate de vârstă, precum diabetul de tip 2, bolile cardiovasculare și deteriorarea cognitivă. Aceste progrese ar putea prelungi viața și îmbunătăți calitatea ei la vârste înaintate. În lumina acestui studiu preliminar pe șoareci, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina cum ar putea fi aplicată manipularea epigenetică la oameni.