Das Geheimnis von Altern und langem Leben liegt in epigenetischen Verbindungen

Seit einiger Zeit beschäftigen sich Forscher mit der Theorie, dass der Alterungsprozess auf der Anhäufung von DNA-Veränderungen, insbesondere Mutationen, beruht. Angesammelte Mutationen könnten demnach Genstörungen auslösen, die Gewebe und Organe schädigen und altersbedingte Erkrankungen in Gang setzen. Neue Forschungsergebnisse legen jedoch nahe, dass andere Faktoren, darunter epigenetische Veränderungen, die übergeordnete Regulation der Genaktivität, die eigentlichen Hauptursachen des Alterns sein könnten.

Im Zellkern befindet sich das komplexe DNA-Molekül, das genetische Informationen langfristig speichert und die für Fortpflanzung und biologische Entwicklung nötigen Anweisungen trägt. Die Anweisungen in der DNA werden durch Gene ausgedrückt; ihre Gesamtheit wird als Genom bezeichnet. Epigenetische Mechanismen sorgen dafür, dass die Gene geordnet zusammenarbeiten.

Die Epigenetik untersucht, wie nichtgenetische Faktoren die Gene beeinflussen können. Dazu gehören Lebensstil und Umwelt, etwa Sonnenlicht, Rauchen, Ernährung, körperliche Aktivität und die eingeatmete Luft. Epigenetische Veränderungen betreffen nicht die DNA-Sequenz, sondern die Art der Genexpression, also ob Gene als aktiv oder inaktiv ausgeprägt werden. Epigenetische Faktoren steuern, welche Gene in Zellen aktiv oder stillgelegt sind. Die Gesamtheit der an diesen Regelungen und Mechanismen beteiligten Strukturen heißt Epigenom.

Dem biologischen Altern liegen Veränderungen molekularer Strukturen und damit ihrer Funktionen zugrunde. Die veränderten Energiezustände von Biomolekülen entstehen infolge entropischer Veränderungen. Entropie bedeutet die Verteilung konzentrierter Energie, unabhängig davon, ob ein System offen oder geschlossen ist. Die Fähigkeit, sich an solche Energieveränderungen anzupassen, bleibt bis zur Reife erhalten. Nach der produktiven beziehungsweise fruchtbaren Lebensphase gerät dieses Gleichgewicht in Organismen allmählich aus der Balance. Moleküle werden durch veränderte Energiezustände eher inaktiv, und die Immunabwehr beginnt nachzulassen.

Eine wichtige Ursache des Alterns: Verlust epigenetischer Information

Eine im Januar 2023 in Cell veröffentlichte Studie zeigte, dass Veränderungen des Epigenoms das Altern beschleunigen oder umkehren können.

Die Forscher ahmten bei Mäusen bestimmte Veränderungen nach, die in menschlichen und anderen Säugetierzellen durch Lebensstil oder Umweltfaktoren entstehen. Die Veränderungen störten epigenetische Funktionen und ließen die Mäuse biologisch altern. Im zweiten Teil der Studie führten die Forscher eine Gentherapie mit Genen durch, die in Stammzellen aktiv sind. Diese Therapie kehrte die von ihnen ausgelösten altersbezogenen epigenetischen Veränderungen um.

David Sinclair, Professor für Genetik am Blavatnik-Institut der Harvard Medical School und Co-Direktor der Paul F. Glenn Biology of Aging Research, prüfte mit seinem Team die Hypothese zur Rolle epigenetischer Veränderungen beim Altern mit einem System namens „ICE“, also induzierten Veränderungen am Epigenom. Dabei wurden Schnitte in die DNA von Mäusen eingebracht, um Veränderungen nachzuahmen, die in Säugetierzellen durch Lebensstil oder Umweltfaktoren entstehen. Es wurde darauf geachtet, dass die wiederholten DNA-Schnitte keine Mutationen in den proteinkodierenden Bereichen verursachten.

Das chronologische, also kalendarische Alter eines Organismus beruht auf den Tagen, Monaten und Jahren seines Lebens. Das biologische Alter wird dagegen anhand von Alterungsbiomarkern bestimmt. Zu den Zeichen biologischen Alterns beim Menschen gehören Funktionsstörungen der Mitochondrien, der Kraftwerke unserer Zellen, und die Verkürzung der Telomere, der geschlossenen Enden unserer Chromosomen. Biologisches und chronologisches Alter können sich erheblich unterscheiden.

In den ICE-Mäusen beobachteten die Forscher ein epigenetisches Chaos, das ihre Hypothese bestätigte. Epigenetische Faktoren stellten ihre normalen Funktionen ein, wanderten stattdessen zu Chromosomenbrüchen, führten dort Reparaturen durch und kehrten anschließend an ihre ursprünglichen Orte zurück. Mit der Zeit kehrten jedoch einige Faktoren nicht mehr zurück, und epigenetische Störungen begannen. Die Studie gibt nicht an, welcher epigenetische Faktor an der Reparatur beteiligt war und nicht an seinen ursprünglichen Ort zurückkehrte.

Die Forscher beobachteten, dass epigenetische Störungen die biologischen Alterungsmarker der ICE-Mäuse erhöhten und die Tiere älter aussehen und sich älter verhalten ließen. Gewebe und Organe wurden geschädigt und versagten, weil die Zellen ihre Identität verloren. Jede Körperzelle besitzt dieselben Gene, trägt aber zugleich eine Identität etwa als Haut-, Blut- oder Knochenzelle. Mit einem Berechnungsmodell bestimmten die Forscher das biologische Alter der ICE-Mäuse und verglichen es mit dem biologischen Alter gleichaltriger Mäuse ohne ICE-Veränderungen. Beim Vergleich dieser chronologisch gleich alten Mäuse fanden sie, dass die ICE-Mäuse biologisch stärker gealtert waren.

Als zusätzlichen Versuch verabreichten die Forscher den ICE-Mäusen per Gentherapie ein als OSK bezeichnetes Gen, eine Kombination aus den in Stammzellen aktiven Genen Oct4, Sox2 und Klf4. Sie beobachteten die Auswirkungen auf den Alterungsprozess. Nach der Gentherapie gewannen die Zellen offenbar verlorene epigenetische Informationen zurück, doch die Forscher wissen nicht genau, wodurch und wie dieser Prozess ausgelöst wird. Es wird angenommen, dass Säugetierzellen über ein der epigenetischen Information ähnliches Sicherungssystem verfügen, das unter geeigneten Bedingungen die epigenetische Funktion zurücksetzen oder wiederherstellen kann.

Sinclairs Arbeit zur Verlängerung der Lebensspanne zeigt, dass eine Manipulation des Epigenoms das Altern sowohl beschleunigen als auch umkehren kann. Weiteres Wissen darüber könnte helfen, Wege zur Verhinderung oder Umkehr altersbedingter Vorgänge und Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und kognitiver Beeinträchtigung zu finden. Diese Entwicklungen könnten nicht nur die Lebensspanne verlängern, sondern auch die Lebensqualität im Alter verbessern. Nach dieser vorläufigen Mäusestudie ist weitere Forschung nötig, um mögliche Anwendungen epigenetischer Manipulation beim Menschen zu bestimmen.