تحرير RNA آخذ في الصعود – هل يمكنه تجاوز قيود تحرير الجينات بتقنية CRISPR؟

في الآونة الأخيرة، أحرز تحرير RNA تقدمًا مهمًا بوصفه بديلًا أكثر أمانًا من تحرير الجينات لعلاج مجموعة من الأمراض الوراثية. وفي ديسمبر 2023، أُعطيت الجرعات للمرضى في أول تجربة سريرية لمرشح لتحرير RNA، وهو إنجاز مفصلي قد يمهد لصعود تحرير RNA في الأشهر المقبلة.

لماذا نحرر الجينات أو نواتجها؟

ينطوي تحرير الجينات (DNA) أو RNA الناتج عنها على إمكانية علاج الأمراض الناجمة عن اضطرابات وراثية، لأن هذه الأساليب تستطيع تصحيح الجينات المعيبة على نحو سليم. ويمكن لتحرير RNA أن يغير التعبير الجيني مؤقتًا دون إحداث تغيير دائم في DNA، ما قد يساعد على تجنب آثار جانبية دائمة غير مرغوبة. وقد توفر هذه التقنيات طرقًا علاجية جديدة، ولا سيما للأمراض الوراثية النادرة التي يصعب علاجها. كذلك تستهدف أساليب تحرير الجينات وRNA أسباب الأمراض من جذورها، بدلًا من العلامات والأعراض، ما قد يتيح حلولًا أكثر فعالية واستدامة.

ما تحرير RNA تحديدًا، وكيف يختلف عن تحرير DNA؟

يهدف كل من تحرير DNA وتحرير RNA إلى تغيير بنية البروتين أو كميته. لكن تحرير RNA، بخلاف تحرير DNA، يتيح للعلماء تعديل الجزيئات التي تحمل التعليمات اللازمة لإنتاج البروتينات دون تغيير الشفرة الأصلية لـ DNA.

من المزايا الرئيسية لتحرير RNA أن آثاره مؤقتة. ويُنظر إلى تحرير DNA بوصفه أداة قد تُحدث «آثارًا خارج الهدف» عند وقوع أخطاء. فعلى سبيل المثال، أظهرت دراسة منشورة في مجلة Cell أن أداة مصممة لتصحيح طفرة، وهي منظومة CRISPR-Cas9، قطعت خيوط DNA وأعادت وصلها في مواضع خاطئة، أو لم تنجز الإصلاح في أكثر من نصف الحالات، ما أدى إلى فقدان كروموسومات. أما RNA فهو هدف أقل إشكالًا. فبدلًا من تثبيت التغييرات الوراثية نهائيًا في DNA الخلية، يمكن إيقاف التغييرات المُدخلة إلى RNA قصير العمر أو عكسها، إذ تنتج الخلايا باستمرار نسخًا جديدة منه. وقد يجعله ذلك خيارًا أكثر أمانًا من تحرير DNA.

كذلك فإن تحرير RNA أبسط من تحرير DNA. فتقنية CRISPR تتطلب توصيل آلات جزيئية ضخمة تتكون من بروتينات بكتيرية تقطع الجينات، إضافة إلى جزيء RNA يوجه التحرير. في المقابل، قد لا تتطلب أدوية تحرير RNA إيصال الدواء إلى الأنسجة عبر جسيمات نانوية دهنية أو نواقل فيروسية. فعلى سبيل المثال، تستخدم شركة Wave Life Sciences الرائدة في تحرير RNA أوليغونوكليوتيدات قصيرة لتحرير RNA معدلة كيميائيًا بـ N-أسيتيل غالاكتوزامين (GalNAc) لتسهيل التوصيل. وتكمن الميزة في أن الأوليغونوكليوتيدات المرتبطة بـ GalNAc تستطيع استهداف RNA كي تمتصه الخلايا، بخلاف أنظمة تحرير DNA.

لكن وفق مقابلة أجراها مهندس الجينوم غريغوري ديفيس من Sangamo Therapeutics مع Drug Discovery News، يشير تحرير DNA إلى تعديل الكروموسومات التي تشكل أساس المادة الوراثية في الخلايا، ولأن لكل خلية نسختين فقط، يمكن إتمام هذا التعديل عادة في مرة واحدة. أما تحرير RNA فيستهدف جزيئات RNA، وهي نسخ مأخوذة من DNA تُستخدم لصنع البروتين، وقد توجد منها نسخ كثيرة داخل الخلية. لذلك قد يكون تحرير RNA أصعب وأكثر تعقيدًا من تحرير DNA، لأن عدد الجزيئات المطلوب استهدافها أكبر بكثير. يقول غريغوري ديفيس: «تمنحنا CRISPR على الأرجح ميزة الجرعة الأقل واستهداف الدواء بصورة أكثر فعالية. أما في تحرير RNA، فلديك عدد أكبر بكثير من الأهداف التي يجب استهدافها."

يشير ديفيس إلى أن بقاء محررات RNA نشطة مدة طويلة ينطوي على خطر إحداث آثار جانبية دائمة وغير مرغوبة، كما في تعديلات DNA. فتحرير DNA يحدث تغييرات دائمة في الجينات يمكن أن تنتقل إلى الأجيال التالية. لكن إذا ظلت محررات RNA نشطة مدة طويلة وأثرت في مواضع غير مستهدفة، فقد تنشأ نتائج غير مرغوبة كما يحدث في تحرير DNA. أي إن تأثير محرر RNA طويل الأمد، إذا وقع في المكان الخطأ، قد يسبب مشكلات تشبه آثار تحرير DNA خارج الهدف.

وفق ديفيس، قد يؤثر بقاء الإنزيمات المستخدمة لتحرير RNA في الجسم لفترات طويلة في الجهاز المناعي. فقد يعتبر الجهاز المناعي الإنزيمات التي تعدّل الأحماض النووية أجسامًا غريبة، ما يؤدي إلى استجابات مناعية غير مرغوبة.

لكن ينبغي التذكير بأن تحرير RNA بدأ حديثًا فقط في التجارب السريرية البشرية، وقد تُحل هذه المشكلات مع تطوير المزيد من الشركات أساليب مبتكرة في هذا المجال.

Wave Life Sciences تبدأ التجربة السريرية لأول مرشح لتحرير RNA لديها، WVE-006

في سبتمبر 2023، قدمت Wave Life Sciences طلبًا لإجراء تجربة سريرية على مرشحها لتحرير RNA، المسمى WVE-006. وقُبل الطلب، وبدأت الآن تجربة تحديد الجرعة في المملكة المتحدة، ما يعني وصول مرشح لتحرير RNA إلى العيادة للمرة الأولى.

WVE-006 جزيء RNA اصطناعي يستخدم إنزيمًا بشريًا يُسمى نازعة أمين الأدينوسين العاملة على RNA أو ADAR لتحرير RNA. وهو مخصص كعلاج محتمل لاضطراب وراثي يُعرف باسم نقص ألفا-1 أنتي تريبسين (AATD) ، وينشأ عادة بسبب طفرة نقطية من G إلى A في جين SERPINA1 (الأليل Z). وتسبب هذه الطفرة مرضًا رئويًا نتيجة عدم كفاية مستويات بروتين M-AAT في الدورة الدموية.

لذلك يهدف WVE-006 لدى مرضى AATD إلى تصحيح طفرة القاعدة الواحدة في mRNA المشفر بواسطة أليل SERPINA1 Z، لاستعادة بروتين M-AAT الوظيفي ودورانه في الدم، بهدف منع أذية الكبد وحماية الرئتين.

تهدف Wave في عام 2024 إلى مشاركة بيانات تبين فعالية علاج تحرير RNA وآلية عمله لدى المصابين بـ AATD. ومع إطلاق هذه التجربة، بلغت Wave أول محطة إنجاز في تعاونها مع GSK، ما أتاح دفع 20 مليون دولار لشركة تحرير RNA. وبموجب التعاون، يحق لـ Wave الحصول على إجمالي يصل إلى 505 ملايين دولار لقاء محطات إضافية مرتبطة بالتطوير والإطلاق والمبيعات، فضلًا عن إتاوات متدرجة على صافي المبيعات.

Ascidian Therapeutics تحصل على إذن FDA لأول تجربة سريرية لتحرير RNA في الولايات المتحدة

في إنجاز مفصلي آخر حديثًا لتحرير RNA، حصلت شركة Ascidian Therapeutics للتكنولوجيا الحيوية، ومقرها بوسطن، على إذن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لبدء أول تجربة سريرية لتحرير RNA في الولايات المتحدة. ورغم استخدام Wave لإنزيم ADAR لتحرير DNA مثل معظم الشركات التي تطور علاجات تحرير RNA، ستكون تجربة Ascidian أول تجربة تختبر لدى المرضى «تحريرالإكسون ».

تستمد Ascidian اسمها وتقنيتها من الإسفنج البحري، وهو كائن يعيش في البحار ومن الأسلاف البدائية للفقاريات. وللنمو من اليرقة إلى البالغ، تعيد الأسيديات ترتيب مقاطع صغيرة من شفرة RNA تُعرف بالإكسونات. واستلهامًا لهذا المثال، تتدخل Ascidian في عملية التضفير باستخدام جزيء RNA اصطناعي يقنع الخلية باستبدال مجموعة الإكسونات المعيبة بنسخة مصححة. وقال الرئيس التنفيذي لـ Ascidian، مايكل إيلرز، في تصريح حديث لـ Endpoints، إن استبدال الإكسونات الأولى من جين ABCA4، وعددها 22 من أصل 50 إكسونًا، قد يتيح للشركة حسب اعتقاده علاج نحو %60 إلى %70 من المرضى.

مرشح الدواء الذي تطوره Ascidian، المسمى ACDN-01، هو العلاج الوحيد في المرحلة السريرية الموجه للأسباب الوراثية لمرض ستارغاردت. وهو اضطراب وراثي نادر يسبب فقدان البصر نتيجة تراكم الدهون في منطقة البقعة من العين، ويرتبط في جين ABCA4 بأكثر من 1.000 طفرة. وبسبب كبر حجم جين ABCA4 وتنوع طفراته، لا تكفي الطرق التقليدية لاستبدال الجينات أو تحرير القواعد لعلاج هذا المرض. لذلك يُنظر إلى تحرير RNA بوصفه نهجًا ذا إمكانات مهمة لتصحيح الطفرات الوراثية في هذه الأمراض الناشئة عن فقدان وظيفة جين ABCA4.

المستقبل الواعد لتحرير RNA

شهد قطاع تحرير RNA نموًا مهمًا في العام الماضي، إذ دخلت شركات جديدة عديدة هذا المجال وزادت استثماراتها. فعلى سبيل المثال، جمعت Amber Bio، وهي شركة تكنولوجيا حيوية في سان فرانسيسكو، تمويلًا قدره 26 مليون دولار وسط اهتمام كبير من المستثمرين. ثم دخلت AIRNA القطاع بتمويل أولي قدره 30 مليون دولار. كذلك قررت Korro Bio العاملة في تحرير RNA وFrequency Therapeutics العاملة في الطب التجديدي الاندماج، مع التركيز على تطوير برامج Korro لتحرير RNA. وتبرز هذه التحركات الثقة بمستقبل تقنية تحرير RNA وإمكاناتها.

يجذب تحرير RNA اهتمام شركات كثيرة لأنه يقدم ملف أمان أفضل من تحرير DNA ولأنه أبسط تطبيقًا، ويُترقب كيف ستنعكس التطورات في هذا المجال على الممارسة السريرية. ومن المتوقع ورود بيانات مهمة هذا العام من تجربتي Wave وAscidian.