Son zamanlarda, RNA düzenlemesi, gen düzenlemeye kıyasla bir dizi genetik hastalığın tedavisinde daha güvenli bir alternatif olarak önemli ilerlemeler kaydetti. Aralık 2023'te, RNA düzenleme adayı için ilk klinik denemede hastalara doz verildi – bu, önümüzdeki aylarda RNA düzenlemesinin yükselişe geçebileceği bir dönüm noktası başarısıydı.
Görsel, insan DNA'sının genetik yapısını ve protein kodlamak için gen ifadesinin nasıl kullanıldığını açıklamaktadır. İnsan genomu, 3 milyar nükleotitten oluşan ve yaklaşık 25 bin gen içeren uzun DNA dizileri barındırır, ancak bu genlerin sadece yüzde 2'si protein kodlamaktadır. DNA içindeki genlerin, protein üretiminde kullanılan bölümleri ekzonlar ve bu ekzonlar arasındaki kısımlar intronlardır; RNA, DNA'dan kopyalandıktan sonra mRNA'ya dönüşürken intronlar atılır. En sonunda, mRNA'daki bilgi amino asit zincirine çevrilir ve bu zincir post-translasyonel modifikasyonlarla işlevsel bir proteine dönüşür.
Genleri veya Gen Ürünlerini Neden Düzenliyoruz?
Genleri (DNA) veya gen ürünü olan RNA'yı düzenlemek, genetik bozukluklardan kaynaklanan hastalıkları tedavi etme potansiyeline sahiptir, çünkü bu yöntemler hatalı genleri doğru şekilde düzeltebilir. RNA düzenlemesi, DNA'ya kalıcı değişiklik yapmadan gen ifadesini geçici olarak değiştirebilir, bu da istenmeyen kalıcı yan etkilerin önlenmesine yardımcı olabilir. Bu teknolojiler, özellikle tedavisi zor olan nadir genetik hastalıklar için yeni tedavi yöntemleri sunabilir. Ayrıca, gen ve RNA düzenleme yaklaşımları, hastalıkların temeline inerek belirti ve şikayetleri değil, nedenleri hedef alır, bu da daha etkili ve uzun süreli çözümler sağlayabilir.
Peki, RNA Düzenlemesi Tam Olarak Nedir ve DNA Düzenlemesinden Nasıl Farklıdır?
DNA düzenlemesi ve RNA düzenlemesi, her ikisi de bir proteinin yapısını veya miktarını değiştirmeyi amaçlar. Ancak, DNA düzenlemesinin aksine, RNA düzenlemesi, bilim insanlarının orijinal DNA kodunu değiştirmeden proteinlerin üretimi için gerekli talimatları taşıyan moleküllerde değişiklikler yapmalarını sağlar.
Bu görsel, DNA ve RNA düzenlemesi arasındaki temel farkları gösteriyor. DNA düzenleme, genetik materyalin kendisini hedef alırken, RNA düzenlemesi, protein üretiminde aracı olan mRNA molekülünü değiştiriyor. Her iki süreç de genetik hastalıkların tedavisi için potansiyel sunarken, DNA düzenlemesi kalıcı değişiklikler yaparken, RNA düzenlemesi geçici düzeltmeler sağlıyor.
RNA düzenlemenin bir ana avantajı, bunun geçici etkilere yol açmasıdır. DNA düzenlemesi, hatalar yapıldığında "hedef dışı etkilere" neden olabilecek bir araç olarak görülse de, örneğin, Cell dergisinde yayımlanan bir çalışma, bir mutasyonu düzeltmek için tasarlanmış bir CRISPR-Cas9 sisteminin, DNA ipliklerini yanlış yerde kesip yeniden birleştirdiğini veya yarısından fazla zaman tamiri gerçekleştiremediğini, bu durumun kromozomların kaybına yol açtığını göstermiştir. Buna karşılık, RNA daha sorunsuz bir hedeftir. Hücrenin DNA'sına kalıcı olarak sabitlenmek yerine, kısa ömürlü RNA'ya tanıtılan genetik değişiklikler – hücreler sürekli olarak RNA'nın yeni kopyalarını ürettiğinden – durdurulabilir veya tersine çevrilebilir. Bu, potansiyel olarak onu DNA düzenlemesinden daha güvenli bir seçenek yapar.
Ayrıca, RNA düzenlemesi, DNA düzenlemesinden daha basittir. CRISPR, genleri kesen bakteriyel proteinlerden oluşan hantal moleküler makinelerin yanı sıra düzenlemeyi yönlendirmek için bir RNA molekülünün teslimatını gerektirir. Diğer taraftan, RNA düzenleme ilaçları, lipid nanopartikülleri veya viral vektörler aracılığıyla dokulara ilaç taşımaya edilmeye ihtiyaç duymayabilir. Örneğin, önde gelen RNA düzenleme şirketi Wave Life Sciences, taşımayı kolaylaştırmak için N-asetilgalaktozamin (GalNAc) ile kimyasal olarak modifiye edilmiş kısa RNA-düzenleyici oligonükleotidler kullanır. Bunun avantajı, GalNAc bağlı oligonükleotidlerin, DNA düzenleme sistemlerinin aksine, hücreler tarafından alınacak RNA'yı hedefleyebilmesidir.
Ancak, Sangamo Therapeutics'te bir genom mühendisi olan Gregory Davis'in Drug Discovery News ile yaptığı röportaja göre, DNA düzenlemesi, hücrelerdeki genetik materyalin temeli olan kromozomlarda yapılan bir düzenlemeyi ifade eder ve her hücrede sadece iki kopya bulunduğu için bu düzenleme genellikle bir defada tamamlanabilir. RNA düzenlemesi ise, DNA'dan yapılan kopyalar olan ve protein yapımında kullanılan RNA moleküllerini hedef alır ve bu moleküllerin hücrede çok sayıda kopyası bulunabilir. Bu nedenle, RNA düzenlemesi yapılırken hedef alınacak çok daha fazla molekül olacağından, DNA düzenlemesine göre daha zor ve karmaşık bir süreç olabilir. Gregory Davis şöyle diyor: "CRISPR bize muhtemelen daha düşük dozaj ve daha etkili ilaç hedeflemesi avantajı sağlıyor. RNA düzenlemesiyle, hedeflenmesi gereken çok daha fazla hedefiniz var."
Davis, RNA düzenleyicilerinin uzun süre aktif kalmasının, DNA düzenlemelerindeki gibi istenmeyen ve kalıcı yan etkiler oluşturma riski taşıdığını belirtiyor. DNA düzenlemesi, genlerde kalıcı değişiklikler yapar ve bu değişiklikler gelecek nesillere aktarılabilir. Ancak RNA düzenleyicileri de uzun süre aktif kaldığında, hedeflenmeyen alanlarda etkisini gösterirse, bu durum DNA düzenlemesinde olduğu gibi istenmeyen sonuçlar doğurabilir. Yani, RNA düzenleyicisinin uzun ömürlü etkisi, yanlış yerde etki gösterirse, DNA düzenlemesindeki hedef dışı etkilere benzer problemlere yol açabilir.
Davis'in ifadelerine göre, RNA düzenlemesi için kullanılan enzimlerin vücutta uzun süre kalmaları gerektiğinde, bu durum bağışıklık sistemini etkileyebilir. Nükleik asitleri değiştiren enzimler, bağışıklık sistemince yabancı olarak algılanıp, istenmeyen bağışıklık tepkilerine sebep olabilir.
Ancak, RNA düzenlemesi henüz insan klinik çalışmalarında yeni denenmeye başladığı için, daha fazla şirket RNA düzenleme konusunda yenilikçi yöntemler geliştikçe, bu sorunların potansiyel olarak çözülebileceği unutulmamalıdır.
Wave Life Sciences, İlk RNA Düzenleme Adayı WVE-006'nın Klinik Denemesini Başlatıyor
Eylül 2023'te, Wave Life Sciences, RNA düzenleme adayı WVE-006 için bir klinik deneme başvurusunda bulundu. Bu kabul edildi ve şimdi İngiltere'de bu dozaj belirleme denemesi başlamıştır, bu da bir RNA düzenleme adayının ilk kez kliniğe ulaştığı anlamına gelir.
WVE-006, RNA'yı düzenlemek için adenosin deaminazı veya ADAR adı verilen bir insan enzimini kullanan sentetik bir RNA molekülüdür. Bu, alfa-1 antitripsin eksikliği (AATD) olarak bilinen, genellikle SERPINA1 genindeki G'den A'ya nokta mutasyonu (Z aleli) nedeniyle ortaya çıkan kalıtsal bir genetik bozukluk için potansiyel bir tedavi olarak amaçlanmıştır. Bu mutasyon, dolaşımdaki M-AAT proteininin yetersiz seviyeleri nedeniyle akciğer hastalığına yol açar.
Dolayısıyla, AATD hastaları için WVE-006, SERPINA1 Z aleli tarafından kodlanan mRNA'daki tek baz mutasyonunu düzelterek, karaciğer hasarını önlemek ve akciğerleri korumak için işlevsel M-AAT proteininin restorasyonunu ve dolaşımını sağlamayı hedefler.
Wave, 2024 yılında AATD olan bireyler üzerinde yürüttükleri RNA düzenleme tedavisinin etkinliğini ve işleyiş mekanizmasını gösteren verileri paylaşmayı hedefliyor. Bu denemenin başlatılmasıyla Wave, GSK ile işbirliğindeki ilk kilometre taşına ulaşmış olup, RNA düzenleme şirketine 20 milyon dolar ödeme yapılmasını sağladı. İşbirliği kapsamında, Wave, ek geliştirme, lansman ve satışla ilgili kilometre taşı ödemeleri için toplamda 505 milyon dolara kadar almayı hak kazanıyor, ayrıca net satışlar üzerinden kademeli telif hakları alıyor.
Ascidian Therapeutics, ABD'de İlk RNA Düzenleme Klinik Denemesi İçin FDA'dan İzin Aldı
Son zamanlarda, RNA düzenlemesi için başka bir dönüm noktası başarısında, Boston merkezli bir biyoteknoloji şirketi olan Ascidian Therapeutics, ABD'de gerçekleştirilecek ilk RNA düzenleme klinik denemesine başlamak üzere ABD Gıda ve İlaç İdaresi'nden (FDA) izin aldı. Ve, RNA düzenleme terapileri geliştiren çoğu şirket gibi Wave'in ADAR'ı DNA'yı düzenlemek için kullanmasına rağmen, Ascidian'ın denemesi, hastalarda "ekzon düzenlemeyi" test edecek ilk deneme olacak.
Ascidian, hem ismini hem de teknolojisini, omurgalıların ilkel ataları olan ve denizlerde yaşayan canlılar olan deniz süngerlerinden alıyor. Larvalardan yetişkinlere büyümek için, ascidialar, ekzon olarak bilinen RNA kodunun küçük parçalarını temelde yeniden düzenler. Bu örneğe ilham alarak, Ascidian, hücreyi hatalı ekzon yığınını düzeltilmiş bir kopyayla değiştirmeye ikna eden sentetik bir RNA molekülü kullanarak bağlantı sürecine müdahale eder. Ascidian CEO'su Michael Ehlers, Endpoints'a yakın bir raporda verdiği demeçte, ABCA4 geninin ilk 22'sinin 50 ekzondan değiştirilmesiyle, şirketin yaklaşık %60 ila %70 hastayı tedavi edebileceğine inandığını belirtti.
Ascidian'ın geliştirdiği ACDN-01 isimli ilaç adayı, Stargardt hastalığının genetik nedenlerine yönelik tek klinik aşamadaki tedavidir. Stargardt hastalığı, gözün makula bölgesinde yağ birikimi sonucu görme kaybına yol açan nadir bir genetik rahatsızlıktır ve ABCA4 genindeki 1.000'den fazla mutasyonla ilişkilendirilmiştir. ABCA4 geninin büyük boyutu ve mutasyonel çeşitliliği nedeniyle, standart gen değiştirme veya baz düzenleme yöntemleri bu hastalığın tedavisinde yetersiz kalmaktadır. Bu sebeple, RNA düzenleme, ABCA4 geninin işlev kaybı sonucu ortaya çıkan bu tür hastalıklarda genetik mutasyonları düzeltebilme konusunda önemli bir potansiyele sahip olarak görülmektedir.
RNA Düzenlemenin Umut Veren Geleceği
Geçtiğimiz yıl RNA düzenleme sektöründe önemli bir büyüme yaşandı; birçok yeni şirket bu alana adım attı ve yatırımlarını artırdı. Örneğin, San Francisco merkezli bir biyoteknoloji şirketi olan Amber Bio, yatırımcılardan yoğun ilgi gören 26 milyon dolarlık bir finansman topladı. Ardından AIRNA, 30 milyon dolarlık bir başlangıç finansmanı ile sektöre giriş yaptı. Bunlara ek olarak, RNA düzenleme üzerine çalışan Korro Bio ile rejeneratif tıp alanında faaliyet gösteren Frequency Therapeutics, birleşme kararı aldılar ki bu, Korro'nun RNA düzenleme programlarının geliştirilmesine odaklanacak. Bu hareketler, RNA düzenleme teknolojisinin geleceğine duyulan güvenin ve bu alandaki potansiyelin altını çizer.
DNA düzenlemeye göre daha güvenli bir profil sunması ve uygulamasının daha basit olması sebebiyle, RNA düzenlemesi pek çok şirketin ilgisini çekmekte ve bu alandaki gelişmelerin klinik uygulamalarda nasıl sonuçlar vereceği merakla beklenmektedir. Bu yıl içinde Wave ve Ascidian'ın yürüttüğü denemelerden önemli verilerin gelmesi bekleniyor.
