RNA-Editierung im Aufschwung – Kann sie die Grenzen der CRISPR-Geneditierung überwinden?

In jüngster Zeit hat die RNA -Editierung erhebliche Fortschritte als sicherere Alternative zur Geneditierung bei der Behandlung verschiedener genetischer Erkrankungen gemacht. Im Dezember 2023 wurden in der ersten klinischen Studie mit einem RNA-Editierungskandidaten Patienten behandelt – ein Meilenstein, der in den kommenden Monaten einen Aufschwung der RNA-Editierung einleiten könnte.

Warum bearbeiten wir Gene oder Genprodukte?

Die Bearbeitung von Genen (DNA) oder des Genprodukts RNA hat das Potenzial, genetisch bedingte Krankheiten zu behandeln, da damit fehlerhafte Gene gezielt korrigiert werden können. RNA-Editierung kann die Genexpression vorübergehend verändern, ohne dauerhafte Änderungen an der DNA vorzunehmen. Das könnte unerwünschte bleibende Nebenwirkungen vermeiden helfen. Diese Technologien könnten insbesondere bei schwer behandelbaren seltenen genetischen Erkrankungen neue Behandlungsmöglichkeiten bieten. Darüber hinaus setzen Gen- und RNA-Editierung an den Grundlagen einer Erkrankung an und zielen auf deren Ursachen statt auf ihre Symptome und Beschwerden. Dies könnte wirksamere und länger anhaltende Lösungen ermöglichen.

Was genau ist RNA-Editierung, und wie unterscheidet sie sich von DNA-Editierung?

Sowohl DNA- als auch RNA-Editierung sollen die Struktur oder die Menge eines Proteins verändern. Anders als bei der DNA-Editierung können Wissenschaftler mit RNA-Editierung jedoch Moleküle verändern, die die Anweisungen für die Proteinherstellung transportieren, ohne den ursprünglichen DNA-Code zu ändern.

Ein wesentlicher Vorteil der RNA-Editierung ist ihre vorübergehende Wirkung. DNA-Editierung wird dagegen als Werkzeug betrachtet, das bei Fehlern „Off-Target-Effekte“ verursachen kann. So zeigte beispielsweise eine in Cell veröffentlichte Studie, dass ein zur Korrektur einer Mutation entwickeltes CRISPR-Cas9-System DNA-Stränge an der falschen Stelle schnitt und wieder zusammenfügte oder in mehr als der Hälfte der Fälle keine Reparatur durchführte, wodurch Chromosomen verloren gingen. RNA ist demgegenüber ein weniger problematisches Ziel. Statt dauerhaft in der DNA einer Zelle verankert zu sein, können genetische Veränderungen an kurzlebiger RNA beendet oder rückgängig gemacht werden, da die Zellen ständig neue RNA-Kopien herstellen. Dies könnte RNA-Editierung zu einer sichereren Option als DNA-Editierung machen.

Außerdem ist RNA-Editierung einfacher als DNA-Editierung. CRISPR erfordert die Einschleusung sperriger molekularer Maschinen aus bakteriellen Proteinen, die Gene schneiden, sowie eines RNA-Moleküls, das die Bearbeitung steuert. Medikamente zur RNA-Editierung müssen dagegen möglicherweise nicht mithilfe von Lipidnanopartikeln oder viralen Vektoren ins Gewebe transportiert werden. Das führende RNA-Editierungsunternehmen Wave Life Sciences verwendet beispielsweise kurze RNA-editierende Oligonukleotide, die chemisch mit N-Acetylgalactosamin (GalNAc) modifiziert sind, um den Transport zu erleichtern. Der Vorteil besteht darin, dass GalNAc-gebundene Oligonukleotide im Gegensatz zu DNA-Editierungssystemen auf RNA abzielen können, die von den Zellen aufgenommen werden soll.

Laut einem Interview mit Gregory Davis, Genomingenieur bei Sangamo Therapeutics, in Drug Discovery News bezeichnet DNA-Editierung jedoch eine Bearbeitung der Chromosomen als Grundlage des Erbmaterials in den Zellen. Da in jeder Zelle nur zwei Kopien vorliegen, kann diese Bearbeitung meist in einem einzigen Schritt abgeschlossen werden. RNA-Editierung zielt hingegen auf RNA-Moleküle ab, die als Kopien der DNA zur Proteinherstellung dienen und in zahlreichen Kopien in der Zelle vorkommen können. Weil somit wesentlich mehr Moleküle bearbeitet werden müssen, kann RNA-Editierung schwieriger und komplexer als DNA-Editierung sein. Gregory Davis erklärt: „CRISPR bietet uns vermutlich den Vorteil einer niedrigeren Dosierung und einer wirksameren Ausrichtung des Medikaments auf sein Ziel. Bei der RNA-Editierung gibt es viel mehr Ziele, die erreicht werden müssen.“

Davis weist darauf hin, dass eine lange Aktivität von RNA-Editoren das Risiko unerwünschter und bleibender Nebenwirkungen wie bei DNA-Editierungen bergen kann. DNA-Editierung führt zu dauerhaften Veränderungen der Gene, die an folgende Generationen weitergegeben werden können. Doch auch lange aktive RNA-Editoren können unerwünschte Folgen wie bei der DNA-Editierung verursachen, wenn sie an nicht beabsichtigten Stellen wirken. Wirkt ein RNA-Editor also über längere Zeit am falschen Ort, kann dies zu ähnlichen Problemen wie den Off-Target-Effekten der DNA-Editierung führen.

Davis zufolge kann es das Immunsystem beeinflussen, wenn die für RNA-Editierung eingesetzten Enzyme lange im Körper verbleiben müssen. Enzyme, die Nukleinsäuren verändern, können vom Immunsystem als fremd erkannt werden und unerwünschte Immunreaktionen auslösen.

Da RNA-Editierung erst seit Kurzem in klinischen Studien am Menschen erprobt wird, ist jedoch zu bedenken, dass sich diese Probleme möglicherweise lösen lassen, wenn weitere Unternehmen innovative Verfahren entwickeln.

Wave Life Sciences startet die klinische Studie mit seinem ersten RNA-Editierungskandidaten WVE-006

Im September 2023 beantragte Wave Life Sciences die Durchführung einer klinischen Studie mit seinem RNA-Editierungskandidaten WVE-006. Der Antrag wurde genehmigt, und inzwischen hat diese Dosisfindungsstudie in England begonnen. Damit hat erstmals ein RNA-Editierungskandidat die klinische Erprobung erreicht.

WVE-006 ist ein synthetisches RNA-Molekül, das ein menschliches Enzym namens Adenosindeaminase oder ADAR zur Bearbeitung von RNA nutzt. Es ist als mögliche Behandlung für Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) vorgesehen, eine erbliche genetische Störung, die meist durch eine G-zu-A-Punktmutation im SERPINA1-Gen (Z-Allel) verursacht wird. Diese Mutation führt wegen unzureichender Mengen des zirkulierenden M-AAT-Proteins zu einer Lungenerkrankung.

WVE-006 soll bei Patienten mit AATD somit die Einbasenmutation in der vom SERPINA1-Z-Allel kodierten mRNA korrigieren. Dadurch sollen die Bildung und Zirkulation von funktionsfähigem M-AAT-Protein wiederhergestellt werden, um Leberschäden zu verhindern und die Lunge zu schützen.

Wave beabsichtigt, im Jahr 2024 Daten zur Wirksamkeit und zum Wirkmechanismus seiner RNA-Editierungsbehandlung bei Menschen mit AATD vorzulegen. Mit dem Studienbeginn erreichte Wave den ersten Meilenstein seiner Zusammenarbeit mit GSK, wodurch eine Zahlung von 20 Millionen Dollar an das RNA-Editierungsunternehmen ausgelöst wurde. Im Rahmen der Kooperation kann Wave zusätzliche Meilensteinzahlungen für Entwicklung, Markteinführung und Verkäufe von insgesamt bis zu 505 Millionen Dollar sowie gestaffelte Lizenzgebühren auf die Nettoumsätze erhalten.

Ascidian Therapeutics erhält FDA-Genehmigung für die erste klinische RNA-Editierungsstudie in den USA

Ein weiterer Meilenstein für die RNA-Editierung wurde kürzlich erreicht, als das Biotechnologieunternehmen Ascidian Therapeutics aus Boston von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA die Genehmigung erhielt, die erste klinische RNA-Editierungsstudie in den USA zu beginnen. Während Wave wie die meisten Unternehmen, die RNA-Editierungstherapien entwickeln, ADAR zur Bearbeitung von DNA verwendet, wird Ascidian in seiner Studie erstmals bei Patienten die „Bearbeitung von Exons“ klinisch untersuchen.

Ascidian verdankt sowohl seinen Namen als auch seine Technologie Meeresschwämmen, im Meer lebenden Organismen und primitiven Vorfahren der Wirbeltiere. Beim Heranwachsen von Larven zu erwachsenen Organismen ordnen Ascidien kleine Abschnitte des RNA-Codes, die sogenannten Exons, grundlegend neu an. Davon inspiriert greift Ascidian in den Verknüpfungsprozess ein: Ein synthetisches RNA-Molekül bringt die Zelle dazu, einen Block fehlerhafter Exons durch eine korrigierte Kopie zu ersetzen. Der CEO von Ascidian, Michael Ehlers, erklärte kürzlich gegenüber Endpoints, das Unternehmen glaube, durch den Austausch der ersten 22 der 50 Exons des ABCA4-Gens etwa 60% bis 70% der Patienten behandeln zu können.

Ascidians Wirkstoffkandidat ACDN-01 ist die einzige Behandlung in der klinischen Entwicklung, die auf die genetischen Ursachen der Stargardt-Krankheit zielt. Diese seltene genetische Erkrankung führt durch Fettablagerungen in der Makula des Auges zu Sehverlust und wird mit mehr als 1.000 Mutationen im ABCA4-Gen in Verbindung gebracht. Wegen der Größe und Mutationsvielfalt des ABCA4-Gens reichen herkömmliche Verfahren zum Genaustausch oder zur Baseneditierung für die Behandlung nicht aus. Daher wird der RNA-Editierung erhebliches Potenzial zugeschrieben, genetische Mutationen bei solchen durch Funktionsverlust des ABCA4-Gens verursachten Krankheiten zu korrigieren.

Die vielversprechende Zukunft der RNA-Editierung

Im vergangenen Jahr ist die RNA-Editierungsbranche deutlich gewachsen. Viele neue Unternehmen sind in das Gebiet eingestiegen und haben ihre Investitionen erhöht. Das Biotechnologieunternehmen Amber Bio aus San Francisco warb beispielsweise eine Finanzierung von 26 Millionen Dollar ein, die auf großes Interesse bei Investoren stieß. Anschließend trat AIRNA mit einer Anschubfinanzierung von 30 Millionen Dollar in die Branche ein. Außerdem beschlossen das auf RNA-Editierung spezialisierte Korro Bio und das im Bereich der regenerativen Medizin tätige Frequency Therapeutics eine Fusion, die sich auf die Weiterentwicklung von Korros RNA-Editierungsprogrammen konzentrieren soll. Diese Schritte unterstreichen das Vertrauen in die Zukunft der Technologie und ihr Potenzial.

Da RNA-Editierung gegenüber DNA-Editierung ein sichereres Profil bietet und einfacher anzuwenden ist, weckt sie das Interesse vieler Unternehmen. Mit Spannung wird erwartet, welche Ergebnisse die Entwicklungen in der klinischen Anwendung erzielen werden. Noch in diesem Jahr werden wichtige Daten aus den Studien von Wave und Ascidian erwartet.