Editarea ARN prinde avânt – poate depăși limitele editării genice CRISPR?

În ultima perioadă, editarea ARN a înregistrat progrese importante ca alternativă mai sigură la editarea genică pentru tratarea unor boli genetice. În decembrie 2023, pacienții au primit primele doze în primul studiu clinic al unui candidat pentru editarea ARN, un succes de referință care ar putea deschide o perioadă de dezvoltare rapidă în lunile următoare.

De ce edităm genele sau produsele lor?

Editarea genelor (ADN) sau a produsului lor, ARN-ul, poate trata boli produse de tulburări genetice, deoarece aceste metode pot corecta genele defecte. Editarea ARN poate modifica temporar expresia genică fără schimbări permanente în ADN, ceea ce ar putea ajuta la evitarea efectelor adverse permanente nedorite. Aceste tehnologii ar putea oferi tratamente noi, în special pentru bolile genetice rare și greu de tratat. În plus, abordările de editare genică și ARN țintesc cauzele bolilor, nu semnele și simptomele, ceea ce ar putea asigura soluții mai eficiente și durabile.

Ce este exact editarea ARN și cum diferă de editarea ADN?

Editarea ADN și editarea ARN urmăresc ambele modificarea structurii sau cantității unei proteine. Spre deosebire de editarea ADN însă, editarea ARN le permite oamenilor de știință să modifice moleculele care poartă instrucțiunile necesare producerii proteinelor, fără a modifica codul ADN inițial.

Un avantaj major al editării ARN este caracterul temporar al efectelor sale. Editarea ADN este considerată un instrument care, atunci când apar erori, poate produce „efecte în afara țintei“. De exemplu, un studiu publicat în Cell a arătat că, pentru corectarea unei mutații, un sistem CRISPR-Cas9 a tăiat și a reunit catenele de ADN în locul greșit sau nu a realizat repararea în mai mult de jumătate dintre situații, ceea ce a dus la pierderea cromozomilor. În schimb, ARN-ul este o țintă mai ușor de abordat. Modificările genetice introduse în ARN-ul cu viață scurtă pot fi oprite sau inversate, deoarece celulele produc continuu copii noi de ARN, în loc să fie fixate permanent în ADN-ul celular. Acest lucru îl face potențial mai sigur decât editarea ADN.

Editarea ARN este, de asemenea, mai simplă decât cea a ADN. CRISPR necesită livrarea unor mașinării moleculare voluminoase, formate din proteine bacteriene care taie genele, precum și a unei molecule de ARN care ghidează editarea. În schimb, medicamentele pentru editarea ARN pot să nu necesite transportul către țesuturi prin nanoparticule lipidice sau vectori virali. De exemplu, Wave Life Sciences, o companie importantă în acest domeniu, folosește oligonucleotide scurte de editare ARN modificate chimic cu N-acetilgalactozamină (GalNAc), pentru facilitarea transportului. Avantajul este că oligonucleotidele legate de GalNAc pot ținti ARN-ul care va fi preluat de celule, spre deosebire de sistemele de editare ADN.

Totuși, potrivit unui interviu acordat Drug Discovery News de Gregory Davis, inginer genomic la Sangamo Therapeutics, editarea ADN înseamnă modificarea cromozomilor, fundamentul materialului genetic celular, și poate fi realizată de obicei o singură dată, deoarece fiecare celulă are numai două copii. Editarea ARN țintește moleculele de ARN copiate din ADN și folosite la producerea proteinelor, care pot exista în numeroase copii într-o celulă. Deoarece sunt mult mai multe molecule de țintit, editarea ARN poate fi mai dificilă și mai complexă decât cea a ADN. Gregory Davis spune: "CRISPR ne oferă probabil avantajul unor doze mai mici și al unei țintiri medicamentoase mai eficiente. În editarea ARN, există mult mai multe ținte care trebuie abordate."

Davis afirmă că menținerea activității editorilor ARN pentru mult timp poate produce efecte adverse nedorite și permanente, ca în editarea ADN. Editarea ADN schimbă permanent genele, iar modificările pot fi transmise generațiilor următoare. Totuși, dacă editorii ARN rămân activi îndelung și acționează în zone nețintite, pot apărea consecințe nedorite similare. Cu alte cuvinte, efectul de lungă durată al unui editor ARN, când se manifestă în locul greșit, poate produce probleme asemănătoare efectelor în afara țintei ale editării ADN.

Potrivit lui Davis, când enzimele folosite la editarea ARN trebuie să rămână mult timp în organism, acest lucru poate influența sistemul imunitar. Enzimele care modifică acizii nucleici pot fi percepute ca străine și pot declanșa răspunsuri imune nedorite.

Totuși, editarea ARN abia a început să fie testată în studii clinice la om, iar aceste probleme ar putea fi rezolvate pe măsură ce mai multe companii dezvoltă metode inovatoare.

Wave Life Sciences începe studiul clinic al primului candidat pentru editarea ARN, WVE-006

În septembrie 2023, Wave Life Sciences a depus o cerere pentru un studiu clinic al candidatului său WVE-006 pentru editarea ARN. Cererea a fost acceptată, iar studiul de stabilire a dozei a început acum în Regatul Unit, marcând prima intrare în clinică a unui candidat pentru editarea ARN.

WVE-006 este o moleculă sintetică de ARN care folosește o enzimă umană, adenozin-deaminaza sau ADAR, pentru editarea ARN. Este concepută ca tratament potențial pentru deficitul de alfa-1 antitripsină (AATD) , o tulburare genetică ereditară provocată de obicei de o mutație punctiformă G→A în gena SERPINA1 (alela Z). Această mutație produce boală pulmonară din cauza nivelurilor insuficiente de proteină M-AAT circulantă.

Astfel, pentru pacienții cu AATD, WVE-006 urmărește corectarea mutației unei singure baze din mRNA codificat de alela Z a SERPINA1, pentru a restabili producția și circulația proteinei funcționale M-AAT, prevenind afectarea hepatică și protejând plămânii.

Wave urmărește să publice în 2024 date care demonstrează eficacitatea și mecanismul terapiei de editare ARN la persoane cu AATD. Prin începerea studiului, Wave a atins primul obiectiv din colaborarea cu GSK, obținând o plată de 20 de milioane de dolari. În cadrul colaborării, Wave poate primi în total până la 505 milioane de dolari pentru obiective suplimentare de dezvoltare, lansare și vânzări, precum și redevențe progresive din vânzările nete.

Ascidian Therapeutics primește permisiunea FDA pentru primul studiu clinic de editare ARN din SUA

Recent, într-un alt succes de referință pentru editarea ARN, compania de biotehnologie Ascidian Therapeutics din Boston a primit permisiunea Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) să înceapă primul studiu clinic de editare ARN din SUA. Deși Wave, ca majoritatea companiilor care dezvoltă terapii de editare ARN, folosește ADAR pentru editarea ADN, studiul Ascidian va fi primul care testează la pacienți „editarea exonilor “.

Ascidian își preia atât numele, cât și tehnologia de la bureții marini, organisme marine descrise ca strămoși primitivi ai vertebratelor. Pentru a trece de la larve la adulți, ascidiile rearanjează în esență mici fragmente ale codului ARN numite exoni. Inspirându-se din acest exemplu, Ascidian intervine în procesul de îmbinare folosind o moleculă sintetică de ARN care determină celula să înlocuiască un grup de exoni defecți cu o copie corectată. Într-un raport recent pentru Endpoints, directorul executiv Michael Ehlers a afirmat că, prin înlocuirea primilor 22 din cei 50 de exoni ai genei ABCA4, compania consideră că ar putea trata aproximativ 60% până la 70% dintre pacienți.

Candidatul medicamentos ACDN-01 al Ascidian este singurul tratament aflat în fază clinică ce vizează cauzele genetice ale bolii Stargardt. Boala Stargardt este o afecțiune genetică rară care provoacă pierderea vederii prin acumularea de grăsimi în maculă și este asociată cu peste 1.000 de mutații ale genei ABCA4. Din cauza dimensiunii mari și a diversității mutaționale a ABCA4, metodele standard de înlocuire a genelor sau de editare a bazelor sunt insuficiente pentru tratarea bolii. De aceea, editarea ARN este considerată o abordare cu potențial important de corectare a mutațiilor genetice în afecțiuni produse de pierderea funcției ABCA4.

Viitorul promițător al editării ARN

Sectorul editării ARN a crescut semnificativ anul trecut: multe companii noi au intrat în domeniu și și-au mărit investițiile. De exemplu, Amber Bio, o companie de biotehnologie din San Francisco, a atras o finanțare de 26 de milioane de dolari, care a suscitat interesul investitorilor. A urmat AIRNA, intrată în sector cu o finanțare inițială de 30 de milioane de dolari. În plus, Korro Bio, care lucrează la editarea ARN, și Frequency Therapeutics, activă în medicina regenerativă, au decis să fuzioneze, concentrându-se pe dezvoltarea programelor Korro de editare ARN. Aceste evoluții subliniază încrederea în viitorul tehnologiei și potențialul domeniului.

Profilul mai sigur decât al editării ADN și simplitatea aplicării atrag interesul multor companii către editarea ARN, iar rezultatele clinice ale acestor progrese sunt așteptate cu interes. Sunt așteptate date importante în acest an din studiile Wave și Ascidian.