RNA redaktəsi yüksəlişdədir – CRISPR gen redaktəsinin məhdudiyyətlərini aşa bilərmi?

Son vaxtlar RNA redaktəsi bir sıra genetik xəstəliklərin müalicəsində gen redaktəsinə daha təhlükəsiz alternativ olaraq mühüm irəliləyişlər əldə edib. 2023-cü ilin dekabrında RNA redaktəsi namizədinin ilk klinik sınağında xəstələrə doza verildi. Bu, qarşıdakı aylarda RNA redaktəsinin yüksəlişinə yol aça biləcək mühüm nailiyyət idi.

Genləri və ya gen məhsullarını niyə redaktə edirik?

Genlərin (DNA) və ya gen məhsulu olan RNA-nın redaktəsi genetik pozğunluqlardan yaranan xəstəlikləri müalicə etmək potensialına malikdir, çünki bu üsullar qüsurlu genləri düzgün şəkildə düzəldə bilər. RNA redaktəsi DNA-da daimi dəyişiklik etmədən gen ifadəsini müvəqqəti dəyişdirə bilər. Bu da arzuolunmaz daimi yan təsirlərin qarşısını almağa kömək edə bilər. Bu texnologiyalar xüsusilə müalicəsi çətin olan nadir genetik xəstəliklər üçün yeni müalicə üsulları təqdim edə bilər. Gen və RNA redaktəsi yanaşmaları xəstəliklərin əsasına yönələrək əlamət və şikayətləri deyil, səbəbləri hədəfləyir. Bu da daha təsirli və uzunmüddətli həllər təmin edə bilər.

Bəs RNA redaktəsi dəqiq nədir və DNA redaktəsindən necə fərqlənir?

DNA redaktəsi və RNA redaktəsi hər ikisi zülalın quruluşunu və ya miqdarını dəyişdirməyi hədəfləyir. Lakin DNA redaktəsindən fərqli olaraq, RNA redaktəsi alimlərə ilkin DNA kodunu dəyişmədən zülalların istehsalı üçün lazım olan təlimatları daşıyan molekullarda dəyişiklik etməyə imkan verir.

RNA redaktəsinin əsas üstünlüklərindən biri onun müvəqqəti təsir göstərməsidir. DNA redaktəsi səhv baş verdikdə "hədəfdənkənar təsirlər" yarada bilən vasitə kimi qəbul edilir. Məsələn, Cell jurnalında dərc edilmiş tədqiqat mutasiyanı düzəltmək üçün hazırlanmış CRISPR-Cas9 sisteminin DNA zəncirlərini yanlış yerdən kəsib yenidən birləşdirdiyini və ya halların yarısından çoxunda təmiri həyata keçirə bilmədiyini, bunun da xromosomların itirilməsinə səbəb olduğunu göstərmişdir. RNA isə daha problemsiz hədəfdir. Hüceyrənin DNA-sında daimi qalmaq əvəzinə qısaömürlü RNA-ya daxil edilən genetik dəyişiklikləri dayandırmaq və ya geri çevirmək mümkündür, çünki hüceyrələr davamlı olaraq yeni RNA nüsxələri istehsal edir. Bu, potensial olaraq onu DNA redaktəsindən daha təhlükəsiz seçim edir.

RNA redaktəsi DNA redaktəsindən daha sadədir. CRISPR genləri kəsən bakterial zülallardan ibarət iri molekulyar mexanizmlərlə yanaşı, redaktəni yönləndirmək üçün RNA molekulunun çatdırılmasını da tələb edir. RNA redaktəsi dərmanlarında isə dərmanın lipid nanohissəcikləri və ya viral vektorlarla toxumalara çatdırılmasına ehtiyac olmaya bilər. Məsələn, aparıcı RNA redaktəsi şirkəti Wave Life Sciences çatdırılmanı asanlaşdırmaq üçün N-asetilqalaktozaminlə (GalNAc) kimyəvi modifikasiya edilmiş qısa RNA-redaktəedici oliqonukleotidlərdən istifadə edir. Bunun üstünlüyü odur ki, GalNAc-a bağlanmış oliqonukleotidlər DNA redaktəsi sistemlərindən fərqli olaraq hüceyrələrin qəbul edəcəyi RNA-nı hədəfləyə bilir.

Lakin Sangamo Therapeutics şirkətinin genom mühəndisi Gregory Davis Drug Discovery News-a müsahibəsində bildirir ki, DNA redaktəsi hüceyrələrdə genetik materialın əsasını təşkil edən xromosomlarda aparılan dəyişiklikdir və hər hüceyrədə yalnız iki nüsxə olduğundan adətən bir dəfə ilə tamamlana bilər. RNA redaktəsi isə DNA-dan çıxarılan və zülal istehsalında istifadə olunan RNA molekullarını hədəfləyir; bu molekulların hüceyrədə çoxsaylı nüsxələri ola bilər. Buna görə RNA redaktəsi zamanı hədəflənəcək molekullar daha çox olduğundan proses DNA redaktəsindən daha çətin və mürəkkəb ola bilər. Gregory Davis deyir: "CRISPR bizə ehtimal ki, daha aşağı doza və dərmanı daha təsirli hədəfləmə üstünlüyü verir. RNA redaktəsində hədəfləməli olduğunuz hədəflər daha çoxdur."

Davis qeyd edir ki, RNA redaktorlarının uzun müddət aktiv qalması DNA redaktəsində olduğu kimi arzuolunmaz və daimi yan təsirlər yaratmaq riski daşıyır. DNA redaktəsi genlərdə daimi dəyişikliklər yaradır və bu dəyişikliklər gələcək nəsillərə ötürülə bilər. Lakin RNA redaktorları da uzun müddət aktiv qalıb hədəflənməyən nahiyələrdə təsir göstərərsə, DNA redaktəsindəki kimi arzuolunmaz nəticələr yarana bilər. Yəni RNA redaktorunun uzunmüddətli təsiri yanlış yerdə baş verərsə, DNA redaktəsindəki hədəfdənkənar təsirlərə bənzər problemlərə səbəb ola bilər.

Davisin sözlərinə görə, RNA redaktəsində istifadə edilən fermentlərin orqanizmdə uzun müddət qalmalı olması immun sisteminə təsir göstərə bilər. Nuklein turşularını dəyişdirən fermentlər immun sistemi tərəfindən yad olaraq qəbul edilib arzuolunmaz immun reaksiyalarına səbəb ola bilər.

Lakin RNA redaktəsi insanlarda klinik tədqiqatlarda hələ yeni sınaqdan keçirilməyə başladığından, daha çox şirkət innovativ üsullar hazırladıqca bu problemlərin potensial olaraq həll oluna biləcəyini unutmamaq lazımdır.

Wave Life Sciences ilk RNA redaktəsi namizədi WVE-006-nın klinik sınağına başlayır

2023-cü ilin sentyabrında Wave Life Sciences RNA redaktəsi namizədi WVE-006 üçün klinik sınaq müraciəti etdi. Müraciət qəbul olundu və indi İngiltərədə bu doza müəyyənləşdirmə sınağı başlayıb. Bu da RNA redaktəsi namizədinin ilk dəfə klinik mərhələyə çatması deməkdir.

WVE-006 RNA-nı redaktə etmək üçün adenozin deaminazası, yaxud ADAR adlanan insan fermentindən istifadə edən sintetik RNA molekuludur. O, alfa-1 antitripsin çatışmazlığı (AATD) adlanan, adətən SERPINA1 genində G-dən A-ya nöqtə mutasiyası (Z alleli) səbəbindən yaranan irsi genetik pozğunluq üçün potensial müalicə kimi nəzərdə tutulur. Bu mutasiya dövr edən M-AAT zülalının səviyyəsinin qeyri-kafi olması səbəbindən ağciyər xəstəliyinə gətirib çıxarır.

Beləliklə, AATD xəstələri üçün WVE-006 SERPINA1 Z allelinin kodlaşdırdığı mRNA-dakı tək baz mutasiyasını düzəldərək qaraciyər zədələnməsinin qarşısını almaq və ağciyərləri qorumaq üçün funksional M-AAT zülalının bərpasını və dövranını təmin etməyi hədəfləyir.

Wave 2024-cü ildə AATD olan şəxslərdə apardığı RNA redaktəsi müalicəsinin təsirini və iş mexanizmini göstərən məlumatları paylaşmağı planlaşdırır. Bu sınağın başlanması ilə Wave GSK ilə əməkdaşlığında ilk mərhələ hədəfinə çatdı və RNA redaktəsi şirkətinə 20 milyon dollar ödəniş edildi. Əməkdaşlıq çərçivəsində Wave əlavə inkişaf, bazara çıxarılma və satışla əlaqəli mərhələ ödənişləri üzrə ümumilikdə 505 milyon dollaradək vəsait almaq hüququ qazanır, həmçinin xalis satışlardan pilləli royalti alır.

Ascidian Therapeutics ABŞ-da ilk RNA redaktəsi klinik sınağı üçün FDA-dan icazə aldı

Son vaxtlar RNA redaktəsi sahəsində daha bir mühüm nailiyyət baş verdi: Boston mərkəzli biotexnologiya şirkəti Ascidian Therapeutics ABŞ-da ilk RNA redaktəsi klinik sınağına başlamaq üçün ABŞ Qida və Dərman İdarəsindən (FDA) icazə aldı. RNA redaktəsi terapiyaları hazırlayan əksər şirkətlər kimi Wave də DNA-nı redaktə etmək üçün ADAR-dan istifadə etsə də, Ascidian-ın sınağı xəstələrdə "ekzon redaktəsini" yoxlayan ilk sınaq olacaq.

Ascidian həm adını, həm də texnologiyasını onurğalıların ibtidai əcdadları olan dəniz süngərlərindən alır. Sürfə mərhələsindən yetkinliyə çatmaq üçün assidiyalar ekzon adlanan RNA kodunun kiçik hissələrini mahiyyət etibarilə yenidən düzür. Bu nümunədən ilhamlanan Ascidian hüceyrəni qüsurlu ekzon qrupunu düzəldilmiş nüsxə ilə əvəzləməyə sövq edən sintetik RNA molekulu vasitəsilə splaysinq prosesinə müdaxilə edir. Ascidian-ın baş direktoru Michael Ehlers yaxın vaxtlarda Endpoints-a verdiyi açıqlamada ABCA4 geninin 50 ekzonundan ilk 22-sini əvəz etməklə şirkətin xəstələrin təxminən 60% ilə 70% arasındakı hissəsini müalicə edə biləcəyinə inandığını bildirdi.

Ascidian-ın hazırladığı ACDN-01 adlı dərman namizədi Stargardt xəstəliyinin genetik səbəblərinə yönəlmiş yeganə klinik mərhələli müalicədir. Stargardt xəstəliyi gözün makula nahiyəsində yağ yığılması nəticəsində görmə itkisinə səbəb olan nadir genetik xəstəlikdir və ABCA4 genində 1000-dən çox mutasiya ilə əlaqələndirilmişdir. ABCA4 geninin böyük ölçüsü və mutasiya müxtəlifliyi səbəbindən standart gen əvəzləmə və ya baz redaktəsi üsulları bu xəstəliyin müalicəsində kifayət etmir. Buna görə RNA redaktəsi ABCA4 geninin funksiyasının itirilməsindən yaranan belə xəstəliklərdə genetik mutasiyaları düzəltmək baxımından mühüm potensiala malik hesab edilir.

RNA redaktəsinin ümidverici gələcəyi

Ötən il RNA redaktəsi sektorunda mühüm artım baş verdi; bir çox yeni şirkət bu sahəyə daxil oldu və sərmayələrini artırdı. Məsələn, San Francisco mərkəzli biotexnologiya şirkəti Amber Bio investorların böyük maraq göstərdiyi 26 milyon dollarlıq maliyyə topladı. Ardınca AIRNA 30 milyon dollarlıq ilkin maliyyələşmə ilə sektora daxil oldu. Bundan başqa, RNA redaktəsi üzərində çalışan Korro Bio ilə regenerativ tibb sahəsində fəaliyyət göstərən Frequency Therapeutics birləşmək qərarı verdi; bu birləşmə Korro-nun RNA redaktəsi proqramlarının inkişafına yönələcək. Bu addımlar RNA redaktəsi texnologiyasının gələcəyinə inamı və sahənin potensialını vurğulayır.

DNA redaktəsinə nisbətən daha təhlükəsiz profil təqdim etməsi və tətbiqinin daha sadə olması RNA redaktəsinə çoxsaylı şirkətlərin marağını cəlb edir. Bu sahədəki inkişafın klinik praktikada hansı nəticələr verəcəyi maraqla gözlənilir. Bu il ərzində Wave və Ascidian-ın apardığı sınaqlardan mühüm məlumatların gəlməsi gözlənilir.