الفيروس الذي يكتب إلى الوراء: تيمين وبالتيمور والإنزيم الناسخ العكسي، 1970
في هذا المقال
الفيروس الذي يكتب إلى الوراء: تيمين وبالتيمور والإنزيم الناسخ العكسي، 1970
انتقلنا أمس من عائلة إلى جين (اليوم 148): سارت المعلومة من شجرة العائلة إلى الحمض النووي (DNA). واليوم تسير في الاتجاه المعاكس. هل يستطيع فيروس يعيش داخل خلية أن يكتب DNA انطلاقًا من الحمض النووي الريبي (RNA) الخاص به؟ طوال عقود كانت هذه الفكرة تنتقل من قاعة اجتماعات إلى أخرى، وكثيرًا ما قوبلت بابتسامة. وفي صيف 1970 جاء مختبران، بفارق أسابيع قليلة، بجواب وسعته الصفحات نفسها.
من ساركوما الدجاج إلى فرضية
رأينا الحلقة الأولى من هذه الحكاية في اليوم 97: ساركوما الدجاج التي وصفها بيتون راوس عام 1911، والتي كانت تنتقل حتى بعد مرور المستخلص عبر مرشح. وبعد نصف قرن صار هذا الفيروس، فيروس ساركوما راوس (RSV)، موضوع أطروحة الدكتوراه لهوارد تيمين. ووفق السيرة العلمية للأكاديمية للأكاديمية الوطنية للعلوم، كان تيمين عام 1957 طالب دراسات عليا لدى ريناتو دولبيكو في كالتك، وقاده عمله مع هاري روبين، الباحث ما بعد الدكتوراه في مختبر دولبيكو، في 1958-59 إلى فرضية مفادها أن RSV يجب أن يُدخل جينومه في الخلية المضيفة قبل أن ينتج الفيروس. وقد وجّهت فرضية «الفيروس المدمج» هذه بحث تيمين نحو أحد عشر عامًا.
ولم تُقبل الفكرة بسهولة. فبحسب السيرة نفسها، لم تقنع بيانات تيمين الجينية والكيميائية الحيوية علماء الفيروسات في البداية. وفي تعليقه الخاص ضمن سلسلة «Citation Classic» يوصَف اقتراح أن فيروسات الأورام RNA تتكاثر عبر مرحلة وسيطة من DNA (1963-64) بأنه يتعارض مع العقيدة المركزية، ويُقال إنه لم ينل قبولًا عامًا إلا بعد ورقتي 1970. ووفق تقديم مؤسسة لاسكر، كان يُضحك منه علنًا في المؤتمرات. وهذه الإفادة الأخيرة من مصدر واحد؛ وأنا أنقل منها أجواءها فقط.
محاضرة في هيوستن وورقتان في Nature
يضع تقديم مؤسسة لاسكر المشهد في هيوستن، في المؤتمر الدولي العاشر للسرطان: كان زميله السابق هاري روبين قد تحدث ضد فرضية الفيروس المدمج؛ ثم أعلن تيمين أن جسيمات RSV تحمل إنزيمًا يصنع DNA من RNA. كما يذكر تقرير عن المؤتمر في عدد Nature الصادر في 27 يونيو 1970 أن تيمين اقترح في هيوستن أن RNA قد يكون قالبًا لتخليق DNA.
وكان ساتوشي ميزوتاني، الباحث ما بعد الدكتوراه لدى تيمين، شريكه في هذا العمل. ووفق تقديم لاسكر، حين أُضيفت لبنات بناء جاهزة إلى جسيمات فيروسية عولجت بمنظف تكوّن DNA، وأوقف ذلك إنزيم يفتّت RNA؛ فكان القالب إذن RNA. وفي MIT وجد ديفيد بالتيمور، بعد أسابيع قليلة بتعبير تقديم لاسكر، النشاط نفسه في فيروس RNA آخر. وتعدّ بعض المصادر هذا الفيروس فيروس ابيضاض الفئران؛ ولم أستطع قراءة نص ورقة بالتيمور، وفي ملخصها وردت عبارة «فيروسات الأورام RNA» فحسب.
ونُشرت الورقتان في العدد نفسه. فقد صدرت ورقة بالتيمور «Viral RNA-dependent DNA polymerase» في المجلد 226 من Nature بتاريخ 27 يونيو 1970 (ص 1209-1211)؛ وبحسب صفحة المجلة كانت قد استُلمت في 2 يونيو 1970. وجاءت ورقة تيمين وميزوتاني «RNA-dependent DNA polymerase in virions of Rous sarcoma virus» مباشرة بعدها (ص 1211-1213)؛ ووفق السيرة العلمية للأكاديمية أُرسلت إلى المجلة في 15 يونيو 1970. بل إن ملخص بالتيمور نفسه يتحدث عن «مجموعتين مستقلتين» وجدتا دليلًا على هذا الإنزيم.
الإنزيم الناسخ العكسي، الفيروس القهقري، الفيروس المدمج
الإنزيم الناسخ العكسي إنزيم يصنع DNA انطلاقًا من قالب RNA. وقد شكّلت فيروسات RNA التي تحمل مثل هذا الإنزيم لاحقًا عائلة الفيروسات القهقرية (Retroviridae). فالفيروس القهقري الذي يدخل الخلية ينتج، بمساعدة الإنزيم، نسخة DNA من جينومه RNA؛ وحين تندمج هذه النسخة في جينوم المضيف تصبح «فيروسًا مدمجًا». وهذا بالضبط ما اقترحه تيمين في 1959-64؛ أما ما جاء به عام 1970 فهو أن الاقتراح صار قابلًا للإثبات بإنزيم يعمل.
وهناك مسألة العقيدة. فـ«العقيدة المركزية» كثيرًا ما تُقرأ قراءة صارمة: المعلومة تجري من DNA إلى RNA ومنه إلى البروتين فقط. أما صياغة كريك عام 1958 فكانت تقول فقط إن المعلومة لا تعود بعد أن تصل إلى البروتين؛ وبشأن الانتقال من RNA إلى DNA اختار «صمتًا مهذبًا». وفي المقال الذي نشره في Nature في 8 أغسطس 1970 (المجلد 227، ص 561-563) وضع كريك هذا الانتقال ضمن «الانتقالات الخاصة»: مسار لا يحدث في معظم الخلايا لكنه قد يحدث في حالات خاصة. أي أن الإنزيم الناسخ العكسي لم يهدم العقيدة؛ بل صحّح قراءتها الشعبية المتشددة. وهذا مثال هادئ على فكرة «العلم يصحّح نفسه»: فما صُحّح لم يكن التجربة بل التفسير.
إنزيم واحد وعائلة واحدة وجائزة
وبحسب رواية تيمين نفسه، أدت الورقتان إلى ظهور مصطلح «الفيروس القهقري» وإطار نظري لأبحاث الفيروسات وكاشف معياري في البيولوجيا الجزيئية. ونال تيمين عام 1974 جائزة ألبرت لاسكر للأبحاث الطبية الأساسية. وقُسمت جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لعام 1975، «لاكتشافاتهم المتعلقة بالتفاعل بين فيروسات الأورام والمادة الوراثية للخلية»، بالتساوي بين ديفيد بالتيمور وريناتو دولبيكو وهوارد مارتن تيمين. وكان دولبيكو أستاذ تيمين في كالتك؛ أما بالتيمور فعمل في معهد سولك في 1965-68 في بحث له صلة بعمله.
ودخل الإنزيم الناسخ العكسي الحياة اليومية لاحقًا من بابين. ففي مطلع الثمانينيات اكتُشف HTLV-I وHTLV-II وارتبطا بابيضاض الدم؛ وفي عام 1983 عُزل HIV. ووفق خلاصة Britannica كانت مثبطات الإنزيم الناسخ العكسي أولى علاجات HIV: فالمثبطات النيوكليوزيدية مثل AZT تُنهي سلسلة DNA المتطاولة، وغير النيوكليوزيدية مثل إيفافيرينز ترتبط بالإنزيم وتغيّر شكله. وفي المختبر يُستخدم الإنزيم لصنع DNA متمم (cDNA) من RNA؛ ويمكن تضخيم هذا الـcDNA بتفاعل PCR، ويُستخدم RT-PCR لقياس كمية RNA القالب.
الثمن والحدود
الحد الأول هو ما لم يُظهره كشف 1970. فقد تناولت الورقتان فيروسًا واحدًا للطيور و(بحسب المصدر) فيروسًا واحدًا للفئران؛ ولم تثبتا دورًا للفيروس القهقري في سرطان الإنسان. وكما في اليوم 97 يلزم التوازن: معظم سرطانات الإنسان لا تنشأ عن فيروسات قهقرية. ولم تُعرف الفيروسات القهقرية البشرية إلا في الثمانينيات؛ وارتبط بعضها بالسرطان (فيروسات HTLV) وواحد بنقص المناعة (HIV).
والحد الثاني يتعلق بالإنصاف. فميزوتاني كان المؤلف الثاني للورقة التي أُعلن فيها عن الإنزيم الناسخ العكسي مع تيمين، ولم يكن بين الفائزين. ولأن جائزة نوبل لا يمكن أن تُقسم على أكثر من ثلاثة أشخاص وقع الاختيار على ثلاثة أسماء؛ ولم أقرأ تفسيرًا لاستبعاد ميزوتاني. وهذا نوع آخر من فكرة «ظلم نوبل» في هذه السلسلة (ياماغيوا، فيبيغر): فالمسألة هنا ليست أن الجائزة لم تُمنح، بل من يُذكر اسمه.
والثالث مفارقة في حياة تيمين نفسه. فبحسب مكتبة ليندا هول لم يدخّن تيمين طوال حياته وكان يعارض التبغ؛ وفي محاضرة نوبل وصف التدخين بأنه «أكبر سبب منفرد للسرطان القابل للوقاية». ووفق السيرة العلمية للأكاديمية للأكاديمية الوطنية للعلوم تحدث ضد التدخين في حفل نوبل. وفارق الحياة في 9 فبراير 1994 وهو في التاسعة والخمسين؛ وتذكر مكتبة ليندا هول السبب سرطان الرئة، بينما تقول السيرة العلمية للأكاديمية «السرطان» فقط. وهذا صدى مرّ لحكاية التدخين التي تتبعناها في اليوم 125 (دول، هيل) واليوم 139 (تقرير كبير الأطباء الجراحين لعام 1964)؛ ولا شيء أكثر من وضع المصادر جنبًا إلى جنب.
ما بقي
- إمكان جريان المعلومة من RNA إلى DNA
- عائلة الفيروسات القهقرية ومفهوم الفيروس المدمج
- الإنزيم أداةً مخبرية أساسية لـcDNA وRT-PCR
- استهداف الإنزيم في علاج HIV
ما سقط أو ضعف
- القراءة المتشددة للعقيدة المركزية: «لا مسار من RNA إلى DNA»
- الشك العام في فرضية الفيروس المدمج
- الاختزال «المعلومة تجري في اتجاه واحد فقط»
من فكرة الفيروس المدمج إلى صيف 1970 وما بعده: 1959-1994. يمتد المحور من 1955 إلى 1995. العلامات الخضراء تواريخ تتفق عليها عدة مصادر؛ والعنبرية تواريخ متضاربة بين المصادر (تاريخ فرضية الفيروس المدمج: 1959 أو 1963-64)؛ والزرقاء تواريخ تستند إلى مصدر واحد. رُسمت التواريخ المعروفة بالسنة في منتصف السنة. والعلامات الأربع في صيف 1970 متقاربة جدًا بفارق أسابيع قليلة، ولذلك أُبقيت الصفوف منفصلة.
النسخ العكسي في متابعة ابيضاض الدم
يمكن إظهار خطوة معاصرة من النسخ العكسي من تركيا أيضًا. فقد وصف سرجان وزملاؤه، من قسم الأحياء الطبية والوراثة في كلية الطب بجامعة دوكوز أيلول، في دراسة نُشرت في ديسمبر 2012 (Turkish Journal of Hematology؛ DOI 10.5152/tjh.2011.76) طريقة منخفضة التكلفة داخل المؤسسة لمتابعة نسخ BCR-ABL في ابيضاض الدم النقوي المزمن. ووفق الملخص كانت المراكز القادرة في تركيا على إعطاء نتيجة RQ-PCR موثوقة لـBCR-ABL قليلة؛ وكانت الطريقة قادرة على كشف خلية واحدة موجبة لـBCR-ABL بين 10 أس 5 خلايا. ووفق النص صُنع cDNA من RNA الكلي بمبدئات عشوائية، وأُجري PCR الكمي على هذا الـcDNA؛ أي أن هذه الخطوة هي النسخ العكسي. ولا تذكر الدراسة اسم الإنزيم صراحة. وBCR-ABL هو ناتج الاندماج الذي رأيناه في اليوم 137 في كروموسوم فيلادلفيا؛ وهذه الدراسة محاولة لتخفيض كلفة متابعة هذا الاندماج في تركيا بطريقة داخل المؤسسة. وهي دراسة واحدة؛ ولا تمثل الممارسة العامة في تركيا.
من 1911 إلى اليوم
ما جرى التحقق منه وما بقي غير مؤكد
- تاريخ فرضية الفيروس المدمج: تكتب السيرة العلمية للأكاديمية للأكاديمية الوطنية للعلوم أن العمل مع روبين في 1958-59 قاد تيمين إلى فرضية أن RSV يُدخل جينومه في المضيف؛ وتذكر خلاصة سيرية أخرى 1959 (صفحة قُرئت من عنوان سيرة تيمين على موقع نوبل). ويعطي تعليق Citation Classic لتيمين نفسه 1963-64، ومقال مكتبة ليندا هول 1964. وهذا تضارب؛ ولعله الفرق بين «الفكرة الأولى» واقتراح «الفيروس المدمج DNA»، لكن المصادر لا تقول ذلك صراحة. وقد أُشير إليه بالعنبري في الشكل.
- تواريخ Nature: تاريخ النشر 27 يونيو 1970، المجلد 226: يتطابق في صفحة ورقة بالتيمور والسيرة العلمية للأكاديمية وتقديم لاسكر وتقرير المؤتمر في العدد نفسه. أما تواريخ «الاستلام» فمن مصدر واحد: 2 يونيو لبالتيمور (صفحة المجلة)، و15 يونيو لتيمين وميزوتاني (السيرة العلمية للأكاديمية). ولم أصل إلى صفحة المجلة نفسها لورقة تيمين وميزوتاني.
- من الأول؟ تصف Britannica الإعلانين مستقلين دون ترتيب. ووفق تقديم لاسكر جاءت نتيجة بالتيمور «بعد أسابيع قليلة» من إعلان تيمين في هيوستن؛ بينما تواريخ الاستلام في المجلة لصالح بالتيمور (2 يونيو، 15 يونيو). وهذا يتوقف على المعيار: الخطاب في المؤتمر أم الإرسال إلى المجلة. ولم أتحقق من التاريخ الدقيق لهيوستن.
- فيروس بالتيمور: ببليوغرافيا تاريخية والسيرة العلمية للأكاديمية تتحدثان عن فيروسات الفئران؛ وملخص Nature يقول «فيروسات الأورام RNA» فحسب؛ ولم أقرأ نص الورقة.
- ميزوتاني: كونه باحثًا ما بعد الدكتوراه وتفاصيل التجربة (المنظف، RNase) من تقديم لاسكر. ولم أقرأ تفسيرًا لاستبعاده من نوبل؛ وقاعدة «ثلاثة أشخاص على الأكثر» معرفة عامة.
- سبيغلمان: يذكر تقرير المؤتمر في عدد Nature نفسه أن سبيغلمان أعلن أن ناتج تفاعلات البوليميراز في مستحضرات فيروس ورمي كان DNA. ولم أفحص تفاصيل مساهمته؛ وهي غير واردة في النص.
- كريك: صيغة 1958 ومقال 1970 (8 أغسطس 1970، Nature 227:561-563) قُرئا بأداة تلخيص؛ وعبارة «الإنزيم الناسخ العكسي» لا ترد في ذلك المقال.
- نوبل: التسبيب والفائزون الثلاثة من موقع نوبل؛ و«أستاذ» و«عمل في بحث له صلة» من مكتبة ليندا هول (لتيمين) وسيرة بالتيمور في نوبل (سولك، 1965-68).
- رحيل تيمين: 9 فبراير 1994، 59 عامًا (السيرة العلمية للأكاديمية، ليندا هول). سرطان الرئة سببًا من ليندا هول؛ والسيرة العلمية للأكاديمية تقول «السرطان» فقط. وعدم تدخينه قط من مصدر واحد.
- خطاب التدخين: تقول ليندا هول «محاضرة نوبل»، والسيرة العلمية للأكاديمية «الحفل/المأدبة»؛ واكتفيت في النص بـ«حفل نوبل».
- الدراسة التركية: قائمة المؤلفين والمؤسسة وDOI من المصدر؛ واسم المجلة وتاريخ ديسمبر 2012 من سجل DOAJ. ولم أتحقق من المجلد والصفحات. ولا ترد في الدراسة عبارة «الإنزيم الناسخ العكسي».
- صندوق أمس: جرى تناول بيانات Nature وتواريخها وفرضية الفيروس المدمج لتيمين ونوبل 1975 الموعودة في صندوق «غدًا» لليوم 148؛ وعاد راوس (اليوم 97).
قانون واحد واسم واحد: «War on Cancer»، 1971
اليوم تغيّر اتجاه إنزيم. وغدًا تتغير لغة أمة: فقانون السرطان الوطني الذي وقّعه الرئيس نيكسون عام 1971 لا يزال يُذكر باسم «War on Cancer». سأتحقق من نطاق القانون وتاريخ التوقيع ودور ماري لاسكر، وسأستخدم هذا الاسم التاريخي بين علامتي تنصيص وفي سياق نقدي.
ملاحظة الكاتب: أكثر ما حاولت في هذه المقالة أن أفصل بين أمرين: من نشر أولًا ومن أعلن أولًا. والمصادر لا تضعهما في كفة واحدة، ولم أفعل. وما يعجبني في حكاية تيمين ليس تحوّل الفرضية إلى دليل بإنزيم بقدر ما هو كيف حمل الفرضية وهم يضحكون منها؛ لكن تفصيل ذلك الضحك من مصدر واحد، فنقلت أجواءه فقط.
المصادر وقراءات إضافية
- Temin HM, Mizutani S. RNA-dependent DNA polymerase in virions of Rous sarcoma virus. Nature 1970;226(5252):1211-1213 (جرى التحقق من البيانات؛ لم يُقرأ النص).
- Baltimore D. Viral RNA-dependent DNA polymerase: RNA-dependent DNA polymerase in virions of RNA tumour viruses. Nature 1970;226(5252):1209-1211. doi:10.1038/2261209a0 (قُرئ الملخص فقط).
- Temin HM. Citation Classic commentary on "RNA-dependent DNA polymerase in virions of Rous sarcoma virus." Current Contents 1977;(47), 21 Nov. garfield.library.upenn.edu (قُرئ بأداة تلخيص).
- National Academy of Sciences. Biographical Memoirs, vol 79 (2001): Howard M. Temin. nationalacademies.org (قُرئ بأداة تلخيص؛ لم يُتحقق من اسم المؤلف).
- Lasker Foundation. The backward enzyme. laskerfoundation.org (قُرئ بأداة تلخيص).
- Crick F. Central dogma of molecular biology. Nature 1970;227(5258):561-563 (قُرئ بأداة تلخيص).
- Our Virology Correspondent. Animal viruses: cells modified. Nature 1970;226:1201 (قُرئ بأداة تلخيص؛ تقرير عن مؤتمر).
- Nobel Prize. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1975: summary; Howard M. Temin and David Baltimore, biographical. nobelprize.org (قُرئ بأداة تلخيص).
- Britannica. Reverse transcriptase: discovery and impacts. britannica.com (قُرئ بأداة تلخيص).
- Linda Hall Library. Scientist of the Day: Howard Temin. lindahall.org (قُرئ بأداة تلخيص).
- Sercan HÖ, Öztürk I, Çalışkan C, Pehlivan M, Sercan Z. An in-house method for molecular monitoring of BCR-ABL. Turk J Hematol 2012. doi:10.5152/tjh.2011.76 (قُرئ بأداة تلخيص؛ لم يُتحقق من المجلد والصفحات).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (سياق عام؛ لم يُعد قراءة الجزء المعني لهذه المقالة).
هذه المقالة هي اليوم 149 من سلسلة «365 يومًا من تاريخ السرطان» وتعرض اكتشاف الإنزيم الناسخ العكسي قراءةً تاريخية. وهي محتوى تاريخي-شعبي، لا تشخيص ولا توصية علاجية. وبشأن القرارات العلاجية يُرجى التحدث إلى طبيبكم. تم التحقق من المصادر؛ والتفاصيل التي تستند إلى مصدر ثانوي واحد فقط أو إلى ملخص فقط أو إلى نص تعذرت قراءته مشار إليها في ملاحظات التحقق من الوقائع.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
