متلازمة بدأت بعلامة استفهام: لي وفراوميني وأربع عائلات، 1969
في هذا المقال
متلازمة بدأت بعلامة استفهام: لي وفراوميني وأربع عائلات، 1969
وقفنا أمس في جناح وسألنا: هل يعرف المريض مرضه (اليوم 147)؟ واليوم ينتقل السؤال من شخص إلى عائلة: لماذا تظهر في شجرة عائلة واحدة، من جيل إلى جيل، سرطانات من أنواع شديدة التباين؟ في عام 1969 طرح باحثان هذا السؤال انطلاقًا من أربع عائلات، ووضعا عمدًا علامة استفهام في عنوان ورقتهما.
ملفات مرض من الطفولة
بحسب سرد الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان (AACR)، جمع فريدريك لي وجوزيف فراوميني نمطًا لفت النظر في ملفات الساركوما العضلية المخطّطة (ساركوما في الأنسجة الرخوة تصيب الأطفال والمراهقين في الأغلب). والمشهد في هذا السرد كالتالي: ابنا عمّ يعيشان بعيدًا أحدهما عن الآخر، كلاهما تحت المتابعة بسبب ساركوما عضلية مخطّطة؛ كان لأحدهما أب أصيب بابيضاض الدم الحاد، وللآخر أم أصيبت بسرطان الثدي؛ وبحسب السرد كان كلاهما في بداية العشرينيات. منفصلين كان يمكن أن يكون هذا مصادفة. وبحسب سرد AACR، كان فراوميني حين تعرّف إلى لي يعمل منذ خمس سنوات في المعهد الوطني للسرطان (NCI). أما في كلمة فراوميني عام 2008 في حفل تقاعد لي فيرد أن لي لاحظ في عائلة واحدة عدة أنواع من السرطان عند الأطفال والشباب، وأن دراسة متعددة المراكز عن سرطان الطفولة كانت جارية حينها أتاحت العثور على عائلات مشابهة أخرى. وقصة ابني العم غير واردة في هذه الكلمة؛ هي موجودة في سرد AACR وحده (انظر التحقق من الوقائع).
ورقتان وعلامة استفهام
أبلغ لي وفراوميني عن أربع عائلات للمرة الأولى في عدد أكتوبر 1969 من مجلة Annals of Internal Medicine (المجلد 71، العدد 4، ص 747-752). وكان عنوان الورقة «Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome?» («ساركومات الأنسجة الرخوة وسرطان الثدي وأورام أخرى. متلازمة عائلية؟»)؛ وبحسب فراوميني فقد أصرّ لي على علامة الاستفهام. وفي السنة نفسها صدرت ورقة ثانية: Journal of the National Cancer Institute، المجلد 43، العدد 6، ص 1365-1373 (يذكر أحد السجلات تاريخ 1 ديسمبر 1969)، بعنوان «Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome». وبحسب فراوميني لم يكن في هذا العنوان علامة استفهام.
كان الاستقبال في السنوات الأولى مشوبًا بالشكّ. فبحسب سرد فراوميني كانت الوراثة آنذاك مجالًا هامشيًا، وكانت السرطانات العائلية تُعدّ خاصة بعضو واحد. ويكتب سرد AACR أيضًا أن العمل قوبل بالتشكيك لغياب واسم حيوي. وأبلغت مجموعات أخرى عن عائلات مشابهة: ففي 1978 أبلغ لينش وزملاؤه عن شجرة عائلة فيها ساركوما وراثية وسرطان ثدي وورم دماغي وابيضاض الدم؛ وفي 1982 وصف بيرسون وزملاؤه عائلتين. وهذان التقريران لا أعرفهما إلا من قيود قائمة المراجع في ورقة أخرى؛ ولم أقرأ نصيهما.
متلازمة، تجمّع عائلي، فرضية
عبارة «في العائلة سرطان كثير» لا تعرّف متلازمة بعد: فالسرطان مرض شائع ويتجمّع مصادفة في بعض العائلات. وكان اقتراح لي وفراوميني أدقّ: استعداد واحد يُورَّث في العائلة ويجمع الساركوما وسرطان الثدي وأورامًا أخرى. كانت فرضية سابقة للبرهان، مثل فرضية بوفيري الكروموسومية في اليوم 98. ومن الخطوات التي عزّزتها المتابعة المستقبلية عام 1982: فبحسب سرد AACR رُصد 16 سرطانًا جديدًا في العائلات الأربع الأصلية. ثم في 1988 أبلغت ورقة بسبعة مؤلفين في Cancer Research (المجلد 48، ص 5358-5362، 15 سبتمبر) عن 24 عائلة (kindreds). وبحسب ملخصهم، كان في هذه العائلات 151 مصابًا بالسرطان من أصل 923 قريبًا بالدم جرى إحصاؤهم؛ وفي 119 من هؤلاء الـ151 (79 في المئة) بدأ المرض قبل سن 45. وكان بين الأورام 50 ساركوما عظم وأنسجة رخوة و28 سرطان ثدي؛ كما تجمّعت قبل سن 45 أورام الدماغ (14) وابيضاض الدم (9) وسرطانة قشرة الكظر (4). وكان نمط الانتقال جسميًا سائدًا. وفي هذا النص تُسمّى المتلازمة اختصارًا متلازمة لي-فراوميني (LFS). وتذكر الورقة نفسها أن ثماني عائلات كانت قد أُبلغ عنها من قبل، وأن السرطان الثاني عند ستة أشخاص ارتبط بالعلاج الإشعاعي.
من العائلة إلى الجين
ظلّ الواسم غائبًا. وفي 1990 تغيّر الحال. فبحسب سرد AACR جرى تحديد p53 عام 1979 وأُعيد تصنيفه عام 1989 كجين كابح للورم. وفي ورقة 1990 في Science (Malkin وLi وStrong وFraumeni وآخرون) وُجدت طفرة في الخط الجرثومي في p53 لدى خمس عائلات لي-فراوميني، وهي كل العائلات المفحوصة. وفي السنة نفسها أبلغ Srivastava وزملاؤه في Nature (المجلد 348، ص 747-749) في عائلة لي-فراوميني واحدة عن الطفرة النقطية نفسها في الكودون 245 (حمض الأسبارتيك بدل الغليسين) في أرومات ليفية جلدية غير سرطانية لدى أربعة من أفراد العائلة من جيلين. أما عن ترتيب المجموعتين وأسبقيتهما فمصادري لا تقول شيئًا، وأنا لا أدّعي شيئًا.
ومعنى هذا أن سؤال 1969 وجد جوابًا جزيئيًا: كانت العائلات تحمل خللًا موروثًا في جين كابح للورم. وكون جين واحد قادرًا على تهيئة الأرض لطيف واسع كهذا من الأورام صار التفسير الحيوي لنمط لم يكن في 1969 سوى ملاحظة. وسنعود إلى قصة p53 نفسها وفكرة الضربتين (كنودسن، 1971) في الأيام القادمة.
الكلفة والحدود
لهذه المعرفة كلفة: فمعرفة أن عائلة تحمل المتلازمة تعني إبلاغ شخص لم يمرض بعد باحتمال. وتذكر نشرة المعلومات الموجهة إلى الأطباء الصادرة عن جمعية متلازمة لي-فراوميني التواتر المطلق التراكمي للسرطان الأول هكذا: عند النساء 5-15 في المئة حتى سن 15، و40-50 في المئة حتى 30، و75-90 في المئة حتى 45، وأكثر من 90 في المئة حتى 60؛ وعند الرجال 15-25 و20-40 و40-60 وأكثر من 70 في المئة على التوالي. وهذه النطاقات خلاصة جمعية مرضى؛ ولا تتضمن خطرًا نسبيًا قياسًا إلى عموم السكان، وقد يبدو الخطر عند من يُحدَّدون عبر التاريخ العائلي أعلى منه عند من يُكتشفون مصادفة. وتكتب النشرة نفسها أنه للكشف المبكر عن الأورام يُوصى بالتصوير بالرنين المغناطيسي للجسم كله وللدماغ كل سنة، وبالموجات فوق الصوتية للبطن عند الأطفال كل ثلاثة إلى أربعة أشهر، وأنه يُنصح بتجنّب الفحوص المصحوبة بالإشعاع «ما لم تكن هناك ضرورة طبية»؛ وللأطفال يُشار إلى Kratz et al. (Clin Cancer Res 2017). ويتسق التحذير من الإشعاع أيضًا مع السرطانات الثانية بعد العلاج الإشعاعي في ورقة 1988. وليست هذه توصيات طبية من هذا النص؛ فقرارات المتابعة والفحص تُتخذ مع الاستشارة الوراثية والطبيب. وتنشأ هنا أيضًا أسئلة أخلاقية مثل الفحص في الطفولة و«حق عدم المعرفة»؛ وهذا لا آخذه من المصادر بل من الصلة التي أقيمها مع سؤال قول الحقيقة عند سرير المريض في اليوم 147.
ما بقي
- فكرة أن سرطانات متنوعة كثيرة في عائلة واحدة قد تنشأ من استعداد واحد
- قيمة التاريخ العائلي كدليل تشخيصي
- الصلة بين جين واحد (TP53) وطيف واسع من الأورام
- السرطان في سن مبكرة والحاجة إلى الاستشارة الوراثية
ما سقط أو ضعف
- افتراض أن «السرطانات العائلية خاصة بعضو واحد»
- الشكّ في أنه لا متلازمة دون واسم حيوي
- تفسير سرطانات العائلة الواحدة بالمصادفة
من أربع عائلات إلى أربع وعشرين ومنها إلى جين: 1969-1990. يمتد المحور من 1965 إلى 1995. العلامات الخضراء تواريخ تتفق عليها عدة مصادر؛ والزرقاء تواريخ تستند إلى مصدر واحد أو إلى قيد في قائمة المراجع فحسب. ولا تتضارب المصادر في هذا النص على التواريخ، ولذلك لا توجد علامة عنبرية. رُسمت التواريخ المعروفة بالسنة في منتصف السنة.
TP53 عند مئة مريضة
ثمة صلة قابلة للتحقق من تركيا. ففي دراسة في Turkish Journal of Oncology عام 2020 (المجلد 35، العدد 2) فحص أوزدمير وزملاؤه TP53 بالتسلسل من الجيل الجديد وMLPA لدى 100 امرأة كان فحص BRCA لديهن سلبيًا في 2016-2017 وأصبن بسرطان الثدي قبل سن 50. وبحسب الملخص وُجد متغير في TP53 عند 5 من 100 مريضة (5 في المئة)؛ وكان 4 منها (4 في المئة) ممرضًا أو يُرجَّح أنه ممرض، وواحد متغيرًا غير مؤكد الدلالة. ويوصي المؤلفون بفحص TP53 لمريضات سرطان الثدي دون الخمسين مع BRCA سلبي، وبالاستشارة الوراثية للحاملات، وبمتابعة متعددة التخصصات. والدراسة عينة من 100 مريضة، وقد قرأت الملخص فقط؛ ولذلك لا تُعدّ تقديرًا للتواتر في تركيا. هي هنا لتُظهر أن الخط الممتد من عائلة إلى متلازمة إلى قرار فحص جين يُعمل عليه في تركيا أيضًا.
من 1969 إلى اليوم
ما جرى التحقق منه وما بقي غير مؤكد
- الورقة الأولى: Annals of Internal Medicine، أكتوبر 1969، المجلد 71، العدد 4، ص 747-752 (معجم مسميات طبية وقائمة مراجع؛ لم يُقرأ النص). عدد «أربع عائلات» مأخوذ من كلمة فراوميني عام 2008 وسرد AACR؛ والمصادر التي تعطي البيانات الببليوغرافية لا تذكر عدد العائلات.
- الورقة الثانية: JNCI المجلد 43، العدد 6، ص 1365-1373 (يؤرخها أحد القيود بـ 1 ديسمبر 1969)؛ وغياب علامة الاستفهام مأخوذ من سرد فراوميني ولم يُتحقق منه في الورقة نفسها.
- رقم «648 طفلًا»: رقم جاء من ذاكرتي؛ ولم يوجد لا في سرد AACR ولا في ورقة 1988، ولذلك لم يُستخدم في أي موضع.
- قصة ابني العم: موجودة في سرد AACR وحده، وليست في نص كلمة فراوميني. مصدر واحد.
- تعارف لي وفراوميني: يكتب سرد AACR أن فراوميني كان يعمل منذ خمس سنوات في NCI عند لقائه بلي؛ وفي كلمة فراوميني حديث عن زمالة تقارب أربعين عامًا. ولا يذكر أي منهما سنة بعينها.
- لينش 1978 وبيرسون 1982: معروفان فقط من قيود قائمة مراجع ورقة من 1984؛ ولم تُقرأ نصوصهما.
- ورقة 1988: 24 عائلة، 923 قريبًا بالدم، 151 مصابًا بالسرطان (169 ورمًا)، 79 في المئة مبكرًا، 50 ساركوما، 28 سرطان ثدي؛ قائمة المؤلفين والبيانات من المصدر. ولا يوجد في الملخص تقدير للنفاذية.
- تواريخ p53: 1979 و1989 في سرد AACR وحده (مصدر واحد).
- ورقتا 1990: Malkin وآخرون، Science، خمس عائلات (ملخص)؛ ولم أتحقق من الشهر والصفحات. Srivastava وآخرون، Nature 348:747-749، عائلة واحدة، الكودون 245 (ملخص). بدت قائمة المؤلفين في ورقة Malkin مقتطعة. وتصف كلمة فراوميني هذا العمل بأنه صادر عن «Friend وMalkin (MGH) وعائلات Louise Strong»؛ ويقول سرد AACR «Harvard وMD Anderson». متسق، لكنه مختلف في التفاصيل.
- أرقام الخطر: من نشرة المعلومات الموجهة إلى الأطباء الصادرة عن جمعية متلازمة لي-فراوميني؛ وهي خلاصة جمعية مرضى لا ورقة محكّمة. ولم يُذكر خطر نسبي قياسًا إلى عموم السكان؛ وهو غير موجود في المصدر.
- توصيات المتابعة: النشرة نفسها؛ وكان الجدول مشوّهًا واستنتجت التطابق من الإشارات العمرية. ولا يرد «بروتوكول تورنتو» في النشرة ولذلك لم يُذكر في النص.
- الدراسة التركية: قُرئ الملخص فقط؛ والعينة 100 امرأة. والمؤلفون والتاريخ من المصدر.
- صندوق الأمس: عولجت السنة والمجلة اللتان وُعد بهما لأول منشور، وعدد العائلات، وسنة الصلة بـ TP53 في صندوق «غدًا» من اليوم 147.
الفيروس يكتب إلى الوراء: تيمين وبالتيمور والإنزيم الناسخ العكسي، 1970
اليوم ذهبنا من عائلة إلى جين. وغدًا رحلة في الاتجاه المعاكس: السؤال عمّا إذا كان يمكن إعادة كتابة الحمض النووي الريبي (RNA) إلى حمض نووي ريبي منقوص الأكسجين (DNA). سأتحقق من تاريخ وبيانات التقريرين المستقلين اللذين نشرهما هاورد تيمين وديفيد بالتيمور في Nature عام 1970، ومن فرضية الفيروس المضمَّن التي طرحها تيمين قبل ذلك، ومن جائزة نوبل لعام 1975. وتعود بذلك ساركوما الدجاج عند راوس من اليوم 97.
ملاحظة الكاتب: أشدّ ما راجعت به نفسي في هذه المقالة كان الأرقام. كان في ذهني رقم ترسّخ، «648 طفلًا»؛ ولما لم أجده في أي مصدر حذفته. وتاريخ هذه المتلازمة هو نفسه تاريخ المسافة بين الفرضية والدليل، ولذلك حاولت أن أفصل ذاكرتي عن المصدر بالعناية نفسها.
المصادر وقراءات إضافية
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med 1969;71(4):747-752. doi:10.7326/0003-4819-71-4-747 (جرى التحقق من البيانات؛ لم يُقرأ النص).
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Inst 1969;43(6):1365-1373 (جرى التحقق من البيانات؛ لم يُقرأ النص).
- Li FP, Fraumeni JF Jr, Mulvihill JJ, Blattner WA, Dreyfus MG, Tucker MA, Miller RW. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988;48:5358-5362 (قُرئ بأداة تلخيص).
- Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF Jr, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990 (قُرئ بأداة تلخيص).
- Srivastava S, Zou Z, Pirollo K, Blattner W, Chang EH. Germ-line transmission of a mutated p53 gene in a cancer-prone family with Li-Fraumeni syndrome. Nature 1990;348(6303):747-749. doi:10.1038/348747a0 (قُرئ بأداة تلخيص).
- AACR. Advancing Molecular Epidemiology (Pioneers and Innovators). aacr.org (قُرئ بأداة تلخيص).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. Fred Li retirement tribute with remarks by J. F. Fraumeni Jr. (2008). lfsassociation.org (قُرئ بأداة تلخيص).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. LFS Fact Sheet for Medical Providers. lfsassociation.org (قُرئ بأداة تلخيص؛ وثيقة جمعية مرضى).
- Özdemir TR, Özer Kaya Ö, Emiroğlu M, et al. The frequency and management of TP53 mutation carriers in Turkish patients with BRCA-negative breast cancer under 50 years of age. Turk J Oncol 2020;35(2). doi:10.5505/tjo.2020.2107 (قُرئ بأداة تلخيص).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (سياق عام؛ لم يُعد قراءة الجزء المعني لهذه المقالة).
هذه المقالة هي اليوم 148 من سلسلة «365 يومًا من تاريخ السرطان» وتعرض اكتشاف متلازمة سرطانية وراثية قراءةً تاريخية. وهي محتوى تاريخي-شعبي، لا تشخيص ولا توصية علاجية. وبشأن الفحص الوراثي والمتابعة والقرارات العلاجية يُرجى التحدث إلى طبيبكم ومركز استشارات وراثية. تم التحقق من المصادر؛ والتفاصيل التي تستند إلى مصدر ثانوي واحد فقط أو إلى ملخص فقط أو إلى نص تعذرت قراءته مشار إليها في ملاحظات التحقق من الوقائع.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
