კითხვის ნიშნით დაწყებული სინდრომი: ლი, ფრაუმენი და ოთხი ოჯახი, 1969
ამ სტატიაში
კითხვის ნიშნით დაწყებული სინდრომი: ლი, ფრაუმენი და ოთხი ოჯახი, 1969
გუშინ პალატაში გავჩერდით და ვკითხეთ, იცის თუ არა პაციენტმა საკუთარი დაავადების შესახებ (დღე 147). დღეს კითხვა ერთი ადამიანიდან მთელ ოჯახზე გადადის: რატომ ჩნდება ერთსა და იმავე საგვარეულო ხეში, თაობიდან თაობაში, ძალიან განსხვავებული სახეობის კიბო? 1969 წელს ორმა მკვლევარმა ეს კითხვა ოთხი ოჯახის მაგალითზე დასვა და საკუთარი ნაშრომის სათაურში განზრახ დააყენა კითხვის ნიშანი.
ბავშვობის სიმსივნის ისტორიები
კიბოს კვლევის ამერიკული ასოციაციის (AACR) თხრობით, ფრედერიკ ლიმ და ჯოზეფ ფრაუმენიმ ერთად დააკავშირეს რაბდომიოსარკომის (რბილი ქსოვილის სარკომა, რომელიც უფრო ხშირად ბავშვებსა და მოზარდებში გვხვდება) დოკუმენტებში შემჩნეული კანონზომიერება. ამ თხრობაში სცენა ასეთია: ერთმანეთისგან შორს მცხოვრები ორი ბიძაშვილი, ორივე რაბდომიოსარკომის გამო დაკვირვების ქვეშ; ერთის მამას მწვავე ლეიკემია ჰქონია, მეორის დედას ძუძუს კიბო; თხრობის მიხედვით, ორივე ოციოდე წლის იყო. ცალ-ცალკე ეს შემთხვევითობა შეიძლებოდა ყოფილიყო. AACR-ის თხრობით, ლისთან გაცნობისას ფრაუმენი უკვე ხუთი წელი მუშაობდა კიბოს ეროვნულ ინსტიტუტში (NCI). ფრაუმენის 2008 წლის გამოსვლაში ლის გამოსამშვიდობებელ საღამოზე ნათქვამია, რომ ლიმ ერთ ოჯახში ბავშვებსა და ახალგაზრდა ზრდასრულებში რამდენიმე სახეობის კიბო შეამჩნია, ხოლო იმხანად მიმდინარე ბავშვთა კიბოს მრავალცენტრულმა კვლევამ ახალი მსგავსი ოჯახების პოვნა შესაძლებელი გახადა. ბიძაშვილების ამბავი ამ გამოსვლაში არ არის; ის მხოლოდ AACR-ის თხრობაშია (იხ. ფაქტების შემოწმება).
ორი ნაშრომი და ერთი კითხვის ნიშანი
ლიმ და ფრაუმენიმ ოთხი ოჯახი პირველად გამოაქვეყნეს Annals of Internal Medicine-ის 1969 წლის ოქტომბრის ნომერში (ტომი 71, ნომერი 4, გვ. 747-752). ნაშრომის სათაური იყო „Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome?“ („რბილი ქსოვილის სარკომები, ძუძუს კიბო და სხვა ნეოპლაზმები. ოჯახური სინდრომი?“); ფრაუმენის თხრობით, კითხვის ნიშანს ლი ამტკიცებდა. იმავე წელს გამოვიდა მეორე ნაშრომი: Journal of the National Cancer Institute, ტომი 43, ნომერი 6, გვ. 1365-1373 (ერთი ჩანაწერი 1969 წლის 1 დეკემბერს ასახელებს), სათაურით „Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome“. ფრაუმენის მიხედვით, ამ სათაურს კითხვის ნიშანი არ ჰქონდა.
პირველი წლების მიღება სკეპტიციზმი იყო. ფრაუმენის თხრობით, გენეტიკა იმხანად პერიფერიულ დარგად ითვლებოდა, ოჯახური კიბოები კი ორგანოსთვის სპეციფიკურად მიიჩნეოდა. AACR-ის თხრობაც წერს, რომ ნაშრომი სკეპტიციზმით შეხვდნენ, რადგან ბიოლოგიური მარკერი არ არსებობდა. მსგავს ოჯახებს სხვა ჯგუფებიც აღწერდნენ: 1978 წელს ლინჩმა და კოლეგებმა გამოაქვეყნეს საგვარეულო ხე მემკვიდრული სარკომით, ძუძუს კიბოთი, თავის ტვინის სიმსივნით და ლეიკემიით; 1982 წელს პირსონმა და კოლეგებმა ორი ოჯახი აღწერეს. ეს ორი მოხსენება მე მხოლოდ სხვა ნაშრომის ლიტერატურის სიაში არსებული ჩანაწერებიდან ვიცი; მათი ტექსტები არ წამიკითხავს.
სინდრომი, ოჯახური დაგროვება, ჰიპოთეზა
„ოჯახში ბევრი კიბოა“ სინდრომს ჯერ არ განსაზღვრავს: კიბო ხშირი დაავადებაა და ზოგ ოჯახში შემთხვევით გროვდება. ლისა და ფრაუმენის წინადადება უფრო კონკრეტული იყო: ოჯახში მემკვიდრეობით გადაცემული ერთი მიდრეკილება, რომელიც სარკომას, ძუძუს კიბოსა და სხვა სიმსივნეებს აერთიანებს. ეს იყო ჰიპოთეზა მტკიცებულებამდე, ბოვერის ქრომოსომული ჰიპოთეზის მსგავსად დღე 98-დან. მისი გამაძლიერებელი ნაბიჯი იყო 1982 წლის პროსპექტული დაკვირვება: AACR-ის თხრობით, თავდაპირველ ოთხ ოჯახში 16 ახალი კიბო დაფიქსირდა. შემდეგ 1988 წელს Cancer Research-ში (ტომი 48, გვ. 5358-5362, 15 სექტემბერი) შვიდავტორიანმა ნაშრომმა 24 ოჯახი (kindreds) აღწერა. მათი რეზიუმეს მიხედვით, ამ ოჯახებში დათვლილი 923 სისხლით ნათესავიდან 151-ს ჰქონდა კიბო; ამ 151-დან 119-ში (79 პროცენტი) დაავადება 45 წლამდე დაიწყო. სიმსივნეებს შორის იყო 50 ძვლისა და რბილი ქსოვილის სარკომა და 28 ძუძუს კიბო; თავის ტვინის სიმსივნეები (14), ლეიკემია (9) და თირკმელზედა ჯირკვლის ქერქის კარცინომა (4) ასევე 45 წლამდე გროვდებოდა. მემკვიდრეობა აუტოსომურ-დომინანტური ტიპისა იყო. ამ ტექსტში სინდრომს მოკლედ ლი-ფრაუმენის სინდრომს (LFS) ვუწოდებთ. იმავე ნაშრომში წერია, რომ რვა ოჯახი უფრო ადრე იყო აღწერილი და ექვს ადამიანში მეორე კიბო რადიოთერაპიას უკავშირდებოდა.
ოჯახიდან გენამდე
მარკერი ისევ არ არსებობდა. 1990 წელს ეს შეიცვალა. AACR-ის თხრობით, p53 1979 წელს იყო იდენტიფიცირებული და 1989 წელს სიმსივნის სუპრესორად გადაკლასიფიცირდა. 1990 წლის Science-ის ნაშრომში (Malkin, Li, Strong, Fraumeni და სხვ.) ხუთ ლი-ფრაუმენის ოჯახში, შესწავლილ ყველა ოჯახში, p53-ში გერმინალური მუტაცია იპოვეს. იმავე წელს Srivastava-მ და კოლეგებმა Nature-ში (ტომი 348, გვ. 747-749) ერთ ლი-ფრაუმენის ოჯახში ორი თაობის ოთხი ოჯახის წევრის არასიმსივნური კანის ფიბრობლასტებში კოდონ 245-ში ერთი და იგივე წერტილოვანი მუტაცია (გლიცინის ნაცვლად ასპარაგინის მჟავა) აღწერეს. ორი ჯგუფის რიგითობასა და პრიორიტეტზე ჩემი წყაროები არაფერს ამბობს და მეც არაფერს ვამტკიცებ.
ეს ნიშნავდა, რომ 1969 წლის კითხვას მოლეკულური პასუხი ეპოვა: ოჯახებს სიმსივნის სუპრესორულ გენში მემკვიდრეობითი დარღვევა ჰქონდათ. ის, რომ ერთ გენს შეუძლია ასე ფართო სპექტრის სიმსივნეებისთვის ნიადაგი მოამზადოს, ბიოლოგიური ახსნა გახდა იმ კანონზომიერებისა, რომელიც 1969 წელს მხოლოდ შეინიშნებოდა. თავად p53-ის ისტორიას და ორი დარტყმის იდეას (ქნადსონი, 1971) მომდევნო დღეებში დავუბრუნდებით.
ფასი და საზღვრები
ამ ცოდნას ფასი აქვს: იმის გაგება, რომ ოჯახი სინდრომს ატარებს, ჯერ არდაავადებულ ადამიანს ალბათობის შეტყობინებას ნიშნავს. ლი-ფრაუმენის სინდრომის ასოციაციის ექიმთათვის განკუთვნილი ინფორმაციული ფურცელი პირველი კიბოს აბსოლუტურ, კუმულაციურ სიხშირეს ასე აჩვენებს: ქალებში 15 წლამდე 5-15 პროცენტი, 30 წლამდე 40-50 პროცენტი, 45 წლამდე 75-90 პროცენტი, 60 წლამდე 90 პროცენტზე მეტი; მამაკაცებში შესაბამისად 15-25, 20-40, 40-60 და 70 პროცენტზე მეტი. ეს დიაპაზონები პაციენტთა ასოციაციის შეჯამებაა; ზოგად პოპულაციასთან შედარებით ფარდობით რისკს არ შეიცავს, ხოლო ოჯახური ანამნეზით გამოვლენილ ადამიანებში რისკი შემთხვევით აღმოჩენილებთან შედარებით უფრო მაღალი შეიძლება ჩანდეს. იმავე ფურცელში წერია, რომ სიმსივნეების ადრეული გამოვლენისთვის რეკომენდებულია მთელი სხეულის MRI და თავის ტვინის MRI ყოველწლიურად, ბავშვებში მუცლის ექოსკოპია ყოველ სამ-ოთხ თვეში, ხოლო გამოსხივებით გამოკვლევებისგან „სამედიცინო აუცილებლობის გარეშე“ თავის შეკავება ურჩევენ; ბავშვებისთვის მითითებულია Kratz et al. (Clin Cancer Res 2017). გამოსხივების გაფრთხილება 1988 წლის ნაშრომის რადიოთერაპიის შემდგომ მეორად კიბოებსაც ემთხვევა. ეს ამ ტექსტის სამედიცინო რეკომენდაციები არ არის; დაკვირვებისა და ტესტირების გადაწყვეტილებები გენეტიკური კონსულტაციისა და ექიმის ჩართულობით მიიღება. აქ ეთიკური კითხვებიც ჩნდება, მაგალითად ბავშვობაში ტესტირება და „არცოდნის უფლება“; ამას წყაროებიდან კი არა, იმ კავშირიდან ვიღებ, რომელსაც დღე 147-ის ავადმყოფის სარეცელთან სიმართლის კითხვასთან ვაკეთებ.
რა დარჩა
- იდეა, რომ ერთი ოჯახის მრავალი განსხვავებული კიბო ერთი მიდრეკილებიდან შეიძლება მოდიოდეს
- ოჯახური ანამნეზის ღირებულება დიაგნოსტიკურ მინიშნებად
- კავშირი ერთ გენსა (TP53) და სიმსივნეების ფართო სპექტრს შორის
- კიბო ახალგაზრდა ასაკში და გენეტიკური კონსულტაციის საჭიროება
რა დაეცა ან შესუსტდა
- დაშვება, რომ „ოჯახური კიბოები ორგანოსთვის სპეციფიკურია“
- ეჭვი, რომ ბიოლოგიური მარკერის გარეშე სინდრომი არ არსებობს
- ერთ ოჯახში კიბოების შემთხვევითობით ახსნა
ოთხი ოჯახიდან ოცდაოთხამდე და იქიდან გენამდე: 1969-1990. ღერძი 1965-დან 1995-მდე გრძელდება. მწვანე ნიშნები თარიღებია, რომლებზეც რამდენიმე წყარო თანხმდება; ლურჯი ნიშნები ერთ წყაროზე ან მხოლოდ ლიტერატურის სიის ჩანაწერზე დაფუძნებულ თარიღებს აჩვენებს. ამ ტექსტში წყაროები თარიღებზე ერთმანეთს არ ეწინააღმდეგება, ამიტომ ქარვისფერი ნიშანი არ არის. მხოლოდ წლით ცნობილი თარიღები წლის შუაშია დახატული.
TP53 ასი პაციენტი ქალის შემთხვევაში
თურქეთიდან გადამოწმებადი კავშირი არსებობს. Turkish Journal of Oncology 2020-ის კვლევაში (ტომი 35, ნომერი 2) ოზდემირმა და კოლეგებმა 2016-2017 წლებში BRCA-ზე უარყოფითი ტესტით და 50 წლამდე ძუძუს კიბოთი 100 ქალს TP53 შეუსწავლეს ახალი თაობის სექვენირებითა და MLPA-ით. რეზიუმეს მიხედვით, 100 პაციენტიდან 5-ში (5 პროცენტი) TP53 ვარიანტი იპოვეს; 4 (4 პროცენტი) პათოგენური ან სავარაუდოდ პათოგენური იყო, ერთი კი გაურკვეველი მნიშვნელობის ვარიანტი. ავტორები BRCA-უარყოფით, 50 წლამდე ძუძუს კიბოს პაციენტებში TP53 ტესტირებას, მატარებლებისთვის გენეტიკურ კონსულტაციას და მრავალპროფილურ დაკვირვებას რეკომენდაციას უწევენ. კვლევა 100 პაციენტის ნიმუშია და მე მხოლოდ რეზიუმე წავიკითხე; ამიტომ ის თურქეთში სიხშირის შეფასებად ვერ ჩაითვლება. ის აქ იმისთვის არის, რომ აჩვენოს: ოჯახიდან სინდრომამდე და გენის ტესტირების გადაწყვეტილებამდე მიმავალი ხაზი თურქეთშიც მუშავდება.
1969 წლიდან დღემდე
რა გადამოწმდა და რა რჩება გაურკვეველი
- პირველი ნაშრომი: Annals of Internal Medicine, ოქტომბერი 1969, ტომი 71, ნომერი 4, გვ. 747-752 (სამედიცინო ეპონიმების ლექსიკონი და ლიტერატურის სია; ტექსტი არ წაკითხულა). „ოთხი ოჯახის“ რიცხვი ფრაუმენის 2008 წლის გამოსვლიდან და AACR-ის თხრობიდან მოდის; ბიბლიოგრაფიული მონაცემების მომცემი წყაროები ოჯახების რაოდენობას არ ასახელებს.
- მეორე ნაშრომი: JNCI ტომი 43, ნომერი 6, გვ. 1365-1373 (ერთი ჩანაწერი მას 1969 წლის 1 დეკემბრით ათარიღებს); კითხვის ნიშნის არარსებობა ფრაუმენის თხრობიდან მოდის, ნაშრომში თავად არ გადამოწმებულა.
- ციფრი „648 ბავშვი“: ჩემი მეხსიერებიდან იყო; არც AACR-ის თხრობაში იპოვა და არც 1988 წლის ნაშრომში, ამიტომ არსად გამოყენებულა.
- ბიძაშვილების ამბავი: მხოლოდ AACR-ის თხრობაშია, ფრაუმენის გამოსვლის ტექსტში არ არის. ერთადერთი წყარო.
- ლისა და ფრაუმენის გაცნობა: AACR-ის თხრობა წერს, რომ ლისთან შეხვედრისას ფრაუმენი ხუთი წელი უკვე NCI-ში მუშაობდა; ფრაუმენის გამოსვლაში დაახლოებით 40-წლიან კოლეგობაზეა საუბარი. არცერთი არ ასახელებს ზუსტ წელს.
- ლინჩი 1978 და პირსონი 1982: მხოლოდ 1984 წლის ნაშრომის ლიტერატურის სიის ჩანაწერებიდან არის ცნობილი; მათი ტექსტები არ წაკითხულა.
- 1988 წლის ნაშრომი: 24 ოჯახი, 923 სისხლით ნათესავი, 151 კიბოიანი (169 ნეოპლაზმა), 79 პროცენტი ადრეული, 50 სარკომა, 28 ძუძუს კიბო; ავტორთა სია და მონაცემები წყაროდანაა. რეზიუმეში პენეტრანტობის შეფასება არ არის.
- p53-ის თარიღები: 1979 და 1989 მხოლოდ AACR-ის თხრობაშია (ერთადერთი წყარო).
- 1990 წლის ნაშრომები: Malkin და სხვ., Science, ხუთი ოჯახი (რეზიუმე); თვე და გვერდები არ გადამიმოწმებია. Srivastava და სხვ., Nature 348:747-749, ერთი ოჯახი, კოდონ 245 (რეზიუმე). Malkin-ის ნაშრომში ავტორთა სია შეკვეცილი ჩანდა. ფრაუმენის გამოსვლა ამ ნაშრომს აღწერს, როგორც „Friend-ისა და Malkin-ის (MGH) და Louise Strong-ის ოჯახებისგან“ მომდინარეს; AACR-ის თხრობა ამბობს „Harvard და MD Anderson“. თავსებადია, მაგრამ დეტალებში განსხვავებული.
- რისკის ციფრები: ლი-ფრაუმენის სინდრომის ასოციაციის ექიმთათვის განკუთვნილი ინფორმაციული ფურცლიდან; პაციენტთა ასოციაციის შეჯამებაა და არა რეცენზირებული ნაშრომი. ზოგად პოპულაციასთან ფარდობითი რისკი მითითებული არ არის; წყაროში ის არ არის.
- დაკვირვების რეკომენდაციები: იგივე ფურცელი; ცხრილი დამახინჯებული იყო და შესაბამისობა ასაკობრივი მითითებებიდან გამოვიყვანე. „ტორონტოს პროტოკოლი“ ფურცელზე არ არის მოხსენიებული და ამიტომ ტექსტში არ ასახელებია.
- თურქული კვლევა: წაკითხულია მხოლოდ რეზიუმე; ნიმუში 100 ქალი. ავტორები და თარიღი წყაროდანაა.
- გუშინდელი ყუთი: დღე 147-ის „ხვალ“ ყუთში დაპირებული პირველი პუბლიკაციის წელი და ჟურნალი, ოჯახების რაოდენობა და TP53-თან კავშირის წელი განხილულია.
ვირუსი უკან წერს: ტემინი, ბალტიმორი და უკუტრანსკრიპტაზა, 1970
დღეს ოჯახიდან გენამდე მივედით. ხვალ საპირისპირო მოგზაურობა: კითხვა, შეიძლება თუ არა RNA-ის DNA-ში გადაწერა. გადავამოწმებ იმ დამოუკიდებელი მოხსენებების თარიღსა და მონაცემებს, რომლებიც ჰოუარდ ტემინმა და დევიდ ბალტიმორმა 1970 წელს Nature-ში გამოაქვეყნეს, ასევე ტემინის უფრო ადრე წამოყენებულ პროვირუსის ჰიპოთეზას და 1975 წლის ნობელის პრემიას. დღე 97-ის რაუსის ქათმის სარკომა ამით ბრუნდება.
ავტორის შენიშვნა: ამ ტექსტში ყველაზე მკაცრად ციფრებზე შევამოწმე საკუთარი თავი. მეხსიერებაში ერთი ციფრი ჩამებეჭდა, „648 ბავშვი“; როცა ის არც ერთ წყაროში ვერ ვიპოვე, ამოვიღე. ამ სინდრომის ისტორია თავად არის ჰიპოთეზასა და მტკიცებულებას შორის მანძილის ისტორია, ამიტომ ვცადე საკუთარი მეხსიერება იმავე გულისყურით გამეყო წყაროსგან.
წყაროები და დამატებითი საკითხავი
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med 1969;71(4):747-752. doi:10.7326/0003-4819-71-4-747 (მონაცემები გადამოწმებულია; ტექსტი არ წაკითხულა).
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Inst 1969;43(6):1365-1373 (მონაცემები გადამოწმებულია; ტექსტი არ წაკითხულა).
- Li FP, Fraumeni JF Jr, Mulvihill JJ, Blattner WA, Dreyfus MG, Tucker MA, Miller RW. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988;48:5358-5362 (წაკითხულია შემაჯამებელი ხელსაწყოთი).
- Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF Jr, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990 (წაკითხულია შემაჯამებელი ხელსაწყოთი).
- Srivastava S, Zou Z, Pirollo K, Blattner W, Chang EH. Germ-line transmission of a mutated p53 gene in a cancer-prone family with Li-Fraumeni syndrome. Nature 1990;348(6303):747-749. doi:10.1038/348747a0 (წაკითხულია შემაჯამებელი ხელსაწყოთი).
- AACR. Advancing Molecular Epidemiology (Pioneers and Innovators). aacr.org (წაკითხულია შემაჯამებელი ხელსაწყოთი).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. Fred Li retirement tribute with remarks by J. F. Fraumeni Jr. (2008). lfsassociation.org (წაკითხულია შემაჯამებელი ხელსაწყოთი).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. LFS Fact Sheet for Medical Providers. lfsassociation.org (წაკითხულია შემაჯამებელი ხელსაწყოთი; პაციენტთა ასოციაციის დოკუმენტი).
- Özdemir TR, Özer Kaya Ö, Emiroğlu M, et al. The frequency and management of TP53 mutation carriers in Turkish patients with BRCA-negative breast cancer under 50 years of age. Turk J Oncol 2020;35(2). doi:10.5505/tjo.2020.2107 (წაკითხულია შემაჯამებელი ხელსაწყოთი).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (ზოგადი კონტექსტი; შესაბამისი ნაწილი ამ ტექსტისთვის თავიდან არ წაკითხულა).
ეს ტექსტი „365 დღე კიბოს ისტორიაში“ სერიის 148-ე დღეა და მემკვიდრული კიბოს სინდრომის აღმოჩენას ისტორიულ წაკითხვად წარმოადგენს. ეს ისტორიულ-პოპულარული შინაარსია და არა დიაგნოზი ან მკურნალობის რეკომენდაცია. გენეტიკური ტესტირების, დაკვირვებისა და მკურნალობის საკითხებზე გაესაუბრეთ თქვენს ექიმს და გენეტიკური კონსულტაციის ცენტრს. წყაროები გადამოწმებულია; დეტალები, რომლებიც მხოლოდ ერთ მეორეულ წყაროს, მხოლოდ რეზიუმეს ან წაუკითხავ ტექსტს ეფუძნება, ფაქტების შემოწმების შენიშვნებშია მონიშნული.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
