Sual işarəsi ilə başlayan sindrom: Li, Fraumeni və dörd ailə, 1969
Bu məqalədə
Sual işarəsi ilə başlayan sindrom: Li, Fraumeni və dörd ailə, 1969
Dünən bir palatada dayanıb xəstənin öz xəstəliyini bilib-bilmədiyini soruşduq (gün 147). Bu gün sual bir adamdan bir ailəyə keçir: eyni nəsil şəcərəsində, nəsildən nəslə, niyə çox müxtəlif növ xərçənglər yaranır? 1969-cu ildə iki tədqiqatçı bu sualı dörd ailə üzərində verdi və işlərinin başlığına qəsdən sual işarəsi qoydu.
Uşaqlıq xəstəliyinin sənədləri
Amerika Xərçəng Tədqiqatları Assosiasiyasının (AACR) təqdimatına görə, Frederick Li və Joseph Fraumeni rabdomiosarkoma (daha çox uşaq və yeniyetmələrdə görünən yumşaq toxuma sarkoması) sənədlərində gözə dəyən bir qanunauyğunluğu bir araya gətirdilər. Bu təqdimatdakı səhnə belədir: bir-birindən uzaqda yaşayan iki əmioğlu, hər ikisi rabdomiosarkoma ilə izlənir; birinin atasında kəskin leykemiya, digərinin anasında döş xərçəngi olub; təqdimata görə, hər ikisi iyirmi yaşın bir az üstündə idi. Ayrı-ayrılıqda bu təsadüf ola bilərdi. AACR təqdimatına görə, Li ilə tanış olanda Fraumeni beş ildir Milli Xərçəng İnstitutunda (NCI) işləyirdi. Fraumeninin 2008-ci ildə Linin təqaüd mərasimindəki çıxışında isə deyilir ki, Li bir ailədə uşaq və gənc böyüklərdə bir neçə xərçəng növü görmüş, o vaxt davam edən çoxmərkəzli uşaq xərçəngi tədqiqatı oxşar yeni ailələr tapmağa imkan vermişdi. Əmioğlular hekayəsi bu çıxışda yoxdur; yalnız AACR təqdimatındadır (bax: fakt yoxlama).
İki məqalə və bir sual işarəsi
Li və Fraumeni dörd ailəni ilk dəfə Annals of Internal Medicine jurnalının 1969-cu il oktyabr sayında bildirdilər (cild 71, say 4, s. 747-752). İşin başlığı «Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome?» («Yumşaq toxuma sarkomaları, döş xərçəngi və digər neoplazmalar. Ailəvi sindrom?») idi; Fraumeninin təqdimatına görə, sual işarəsində Li israr edib. Həmin il ikinci iş də çıxdı: Journal of the National Cancer Institute, cild 43, say 6, s. 1365-1373 (bir qeyd 1 dekabr 1969 tarixini göstərir), başlığı «Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome». Fraumeniyə görə, bu başlıqda sual işarəsi yox idi.
İlk illərdə qarşılanma şübhəçilik oldu. Fraumeninin təqdimatına görə, o vaxt genetika kənar sahə sayılırdı və ailəvi xərçənglər orqana xas hesab olunurdu. AACR təqdimatı da işin bioloji marker olmadığı üçün şübhə ilə qarşılandığını yazır. Başqa qruplar da oxşar ailələr bildirdi: 1978-ci ildə Lynch və həmkarları irsi sarkoma, döş xərçəngi, beyin şişi və leykemiyalı bir şəcərə bildirdi; 1982-ci ildə Pearson və həmkarları iki ailə təsvir etdilər. Bu iki bildirişi mən yalnız başqa bir məqalənin ədəbiyyat siyahısındakı qeydlərdən tanıyıram; mətnlərini oxumamışam.
Sindrom, ailəvi yığılma, fərziyyə
«Ailədə çox xərçəng var» hələ sindromu müəyyən etmir: xərçəng tez-tez rast gəlinən xəstəlik olduğu üçün bəzi ailələrdə təsadüfən yığılır. Li və Fraumeninin təklifi daha dəqiq idi: ailədə irsən keçən, sarkoma, döş xərçəngi və digər şişləri bir araya gətirən tək bir meyl. Bu, sübutdan əvvəlki fərziyyə idi, 98-ci gündəki Boverinin xromosom fərziyyəsi kimi. Onu gücləndirən addımlardan biri 1982-ci ildəki prospektiv izləmə oldu: AACR təqdimatına görə, ilkin dörd ailədə 16 yeni xərçəng görüldü. Sonra 1988-ci ildə Cancer Research jurnalında (cild 48, s. 5358-5362, 15 sentyabr) yeddi müəllifli iş 24 ailə (kindreds) bildirdi. Onların xülasəsinə görə, bu ailələrdə sayılan 923 qan qohumundan 151-də xərçəng olub; bu 151-in 119-unda (79 faiz) xəstəlik 45 yaşdan əvvəl başlayıb. Şişlər arasında 50 sümük və yumşaq toxuma sarkoması və 28 döş xərçəngi vardı; beyin şişləri (14), leykemiya (9) və böyrəküstü vəzi qabığı karsinoması (4) də 45 yaşdan əvvəl yığılırdı. Keçid autosom dominant tipdə idi. Bu yazıda sindrom qısaca Li-Fraumeni sindromu (LFS) adlanır. Eyni iş həm də səkkiz ailənin əvvəl bildirildiyini və altı nəfərdə ikinci xərçəngin radioterapiya ilə əlaqəli olduğunu yazır.
Ailədən genə
Hələ də marker yox idi. 1990-cı ildə vəziyyət dəyişdi. AACR təqdimatına görə, p53 1979-cu ildə müəyyənləşdirilmiş, 1989-da şiş supressoru kimi yenidən təsnif edilmişdi. 1990-cı ildə Science jurnalındakı işdə (Malkin, Li, Strong, Fraumeni və b.) beş Li-Fraumeni ailəsində, yoxlanılanların hamısında p53-də germline (cinsiyyət hüceyrəsi xətti) mutasiyası tapıldı. Həmin il Srivastava və həmkarları Nature jurnalında (cild 348, s. 747-749) bir Li-Fraumeni ailəsində iki nəsildən dörd ailə üzvünün xərçəng olmayan dəri fibroblastlarında kodon 245-də eyni nöqtə mutasiyasını (qlisin əvəzinə aspartat turşusu) bildirdi. İki qrupun ardıcıllığı və üstünlüyü barədə mənbələrim heç nə demir və mən heç nə iddia etmirəm.
Bu, 1969-un sualına molekulyar cavab tapıldığı demək idi: ailələr şiş supressoru genində irsi pozuntu daşıyırdı. Tək bir genin bu qədər geniş şiş spektrinə zəmin hazırlaya bilməsi 1969-da yalnız müşahidə edilmiş qanunauyğunluğun bioloji izahı oldu. p53-ün öz hekayəsinə və iki zərbə fikrinə (Knudson, 1971) növbəti günlərdə qayıdacağıq.
Bədəl və sərhədlər
Bu biliyin bədəli var: bir ailənin sindromu daşıdığını öyrənmək hələ xəstələnməmiş birinə ehtimal bildirmək deməkdir. Li-Fraumeni Sindromu Assosiasiyasının həkimlər üçün məlumat vərəqi ilk xərçəngin mütləq, kumulyativ tezliyini belə göstərir: qadınlarda 15 yaşa qədər 5-15 faiz, 30 yaşa qədər 40-50 faiz, 45 yaşa qədər 75-90 faiz, 60 yaşa qədər 90 faizdən çox; kişilərdə uyğun olaraq 15-25, 20-40, 40-60 və 70 faizdən çox. Bu aralıqlar xəstə assosiasiyasının xülasəsidir; ümumi əhali ilə müqayisədə nisbi risk ehtiva etmir, ailə tarixçəsi ilə aşkarlanan insanlarda risk təsadüfən tapılanlara nisbətən daha yüksək görünə bilər. Eyni vərəq şişlərin erkən aşkarı üçün illik bütün bədən MRT və beyin MRT, uşaqlarda üç-dörd ayda bir qarın USM tövsiyə olunduğunu və şüalanma ilə aparılan müayinələrdən «tibbi zərurət olmadıqda» çəkinmək məsləhət görüldüyünü yazır; uşaqlar üçün Kratz et al. (Clin Cancer Res 2017) göstərilir. Şüalanma xəbərdarlığı 1988-ci il işindəki radioterapiyadan sonrakı ikinci xərçənglərlə də uzlaşır. Bunlar bu yazının tibbi tövsiyələri deyil; izləmə və test qərarları genetik məsləhət və həkimlə birlikdə verilir. Burada uşaqlıqda test və «bilməmək hüququ» kimi etik suallar da yaranır; bunu mənbələrdən deyil, 147-ci gündəki xəstə yanında həqiqət sualı ilə qurduğum əlaqədən götürürəm.
Qalan
- Bir ailədəki çox müxtəlif xərçənglərin tək bir meyldən qaynaqlana biləcəyi fikri
- Ailə tarixçəsinin diaqnostik ipucu kimi dəyəri
- Tək bir gen (TP53) ilə geniş şiş spektri arasındakı əlaqə
- Gənc yaşda xərçəng və genetik məsləhətə ehtiyac
Düşən və ya zəifləyən
- «Ailəvi xərçənglər orqana xasdır» fərziyyəsi
- Bioloji marker olmadan sindrom olmaz şübhəsi
- Bir ailədəki xərçənglərin təsadüf kimi izahı
Dörd ailədən iyirmi dördə, oradan bir genə: 1969-1990. Ox 1965-dən 1995-ə uzanır. Yaşıl işarələr bir neçə mənbənin üst-üstə düşdüyü tarixlərdir; mavi işarələr tək mənbəyə və ya yalnız ədəbiyyat siyahısındakı qeydə söykənən tarixləri göstərir. Bu yazıda mənbələr tarixlər üzərində ziddiyyətə düşmür, ona görə kəhrəba işarə yoxdur. Yalnız ili bilinən tarixlər ilin ortasında çəkilib.
Yüz xəstədə TP53
Türkiyədən yoxlanıla bilən bir əlaqə var. Turkish Journal of Oncology 2020 (cild 35, say 2) tədqiqatında Özdemir və həmkarları 2016-2017-ci illərdə BRCA testi mənfi çıxmış və 50 yaşdan əvvəl döş xərçəngi keçirmiş 100 qadında TP53-ü yeni nəsil sekvenləşdirmə və MLPA ilə araşdırdılar. Xülasəyə görə, 100 xəstədən 5-də (5 faiz) TP53 variantı tapıldı; 4-ü (4 faiz) patogen və ya ehtimal patogen, biri mənası qeyri-müəyyən variant idi. Müəlliflər BRCA mənfi və 50 yaşdan kiçik döş xərçəngi xəstələrində TP53 testini, daşıyıcılar üçün genetik məsləhəti və çoxsahəli izləməni tövsiyə edirlər. Tədqiqat 100 xəstəlik nümunədir və mən yalnız xülasəni oxumuşam; ona görə Türkiyədəki tezliyin təxmini sayıla bilməz. O, buradadır ki, ailədən sindroma və geni test etmək qərarına gedən xəttin Türkiyədə də işləndiyini göstərsin.
1969-dan bu günə
Nə yoxlanıldı, nə qeyri-müəyyən qalır
- İlk iş: Annals of Internal Medicine, oktyabr 1969, cild 71, say 4, s. 747-752 (tibbi eponimlər lüğəti və ədəbiyyat siyahısı; mətn oxunmayıb). «Dörd ailə» sayı Fraumeninin 2008-ci il çıxışından və AACR təqdimatından gəlir; biblioqrafik məlumatı verən mənbələr ailə sayını göstərmir.
- İkinci iş: JNCI cild 43, say 6, s. 1365-1373 (bir qeyd 1 dekabr 1969 tarixini verir); sual işarəsinin olmaması Fraumeninin təqdimatından gəlir, işin özündə yoxlanmayıb.
- «648 uşaq» rəqəmi: Yaddaşımdakı bir rəqəm idi; nə AACR təqdimatında, nə 1988-ci il işində tapıldı, ona görə heç yerdə istifadə olunmadı.
- Əmioğlular hekayəsi: Yalnız AACR təqdimatındadır, Fraumeninin çıxışının mətnində yoxdur. Tək mənbə.
- Li ilə Fraumeninin tanışlığı: AACR təqdimatı Li ilə görüşəndə Fraumeninin beş ildir NCI-də işlədiyini yazır; Fraumeninin çıxışında təxminən 40 illik həmkarlıqdan danışılır. Heç biri dəqiq il göstərmir.
- Lynch 1978 və Pearson 1982: Yalnız 1984-cü il işinin ədəbiyyat siyahısındakı qeydlərdən məlumdur; mətnləri oxunmayıb.
- 1988-ci il işi: 24 ailə, 923 qan qohumu, xərçəngli 151 nəfər (169 neoplazma), 79 faiz erkən, 50 sarkoma, 28 döş xərçəngi; müəllif siyahısı və məlumatlar mənbədəndir. Xülasədə penetrans təxmini yoxdur.
- p53 tarixləri: 1979 və 1989 yalnız AACR təqdimatındadır (tək mənbə).
- 1990-cı il işləri: Malkin və b., Science, beş ailə (xülasə); ayı və səhifələri yoxlamamışam. Srivastava və b., Nature 348:747-749, bir ailə, kodon 245 (xülasə). Malkin işində müəllif siyahısı kəsilmiş kimi görünürdü. Fraumeninin çıxışı bu işi «Friend və Malkin (MGH) və Louise Strongun ailələri»ndən gələn kimi təsvir edir; AACR təqdimatı «Harvard və MD Anderson» deyir. Uyğundur, ancaq təfərrüatda fərqlidir.
- Risk rəqəmləri: Li-Fraumeni Sindromu Assosiasiyasının həkimlər üçün məlumat vərəqindən; xəstə assosiasiyasının xülasəsidir, hakemli məqalə deyil. Ümumi əhali ilə nisbi risk göstərilməyib; mənbədə yoxdur.
- İzləmə tövsiyələri: Eyni vərəq; cədvəl pozulmuşdu, uyğunluğu yaş göstəricilərindən çıxarmışam. «Toronto protokolu» vərəqdə xatırlanmır, ona görə yazıda adı çəkilmir.
- Türkiyə tədqiqatı: Yalnız xülasə oxunub; nümunə 100 qadın. Müəlliflər və tarix mənbədəndir.
- Dünənki qutu: 147-ci günün «Sabah» qutusunda söz verilən ilk nəşrin ili və jurnalı, ailə sayı və TP53 əlaqəsinin ili işlənib.
Virus geriyə yazır: Temin, Baltimor və tərs transkriptaza, 1970
Bu gün ailədən genə getdik. Sabah əks istiqamətdə səyahət: RNT-nin DNT-yə yenidən yazıla bilib-bilməyəcəyi sualı. Howard Temin və David Baltimorun 1970-ci ildə Nature jurnalında dərc etdiyi müstəqil bildirişlərin tarixini və məlumatlarını, Teminin əvvəllər irəli sürdüyü provirus fərziyyəsini və 1975-ci il Nobel mükafatını yoxlayacağam. 97-ci gündəki Rousun toyuq sarkoması da bu yolla qayıdır.
Müəllifin qeydi: Bu yazıda özümü ən sərt rəqəmlərdə yoxladım. Yaddaşımda yerləşmiş bir rəqəm vardı, «648 uşaq»; heç bir mənbədə tapmayanda onu çıxardım. Bu sindromun tarixi özü fərziyyə ilə sübut arasındakı məsafənin tarixidir; ona görə öz yaddaşımı mənbədən eyni diqqətlə ayırmağa çalışdım.
Mənbələr və əlavə oxu
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med 1969;71(4):747-752. doi:10.7326/0003-4819-71-4-747 (məlumatlar yoxlanıldı; mətn oxunmadı).
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Inst 1969;43(6):1365-1373 (məlumatlar yoxlanıldı; mətn oxunmadı).
- Li FP, Fraumeni JF Jr, Mulvihill JJ, Blattner WA, Dreyfus MG, Tucker MA, Miller RW. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988;48:5358-5362 (xülasə aləti ilə oxundu).
- Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF Jr, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990 (xülasə aləti ilə oxundu).
- Srivastava S, Zou Z, Pirollo K, Blattner W, Chang EH. Germ-line transmission of a mutated p53 gene in a cancer-prone family with Li-Fraumeni syndrome. Nature 1990;348(6303):747-749. doi:10.1038/348747a0 (xülasə aləti ilə oxundu).
- AACR. Advancing Molecular Epidemiology (Pioneers and Innovators). aacr.org (xülasə aləti ilə oxundu).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. Fred Li retirement tribute with remarks by J. F. Fraumeni Jr. (2008). lfsassociation.org (xülasə aləti ilə oxundu).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. LFS Fact Sheet for Medical Providers. lfsassociation.org (xülasə aləti ilə oxundu; xəstə assosiasiyası sənədi).
- Özdemir TR, Özer Kaya Ö, Emiroğlu M, et al. The frequency and management of TP53 mutation carriers in Turkish patients with BRCA-negative breast cancer under 50 years of age. Turk J Oncol 2020;35(2). doi:10.5505/tjo.2020.2107 (xülasə aləti ilə oxundu).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (ümumi kontekst; müvafiq hissə bu yazı üçün yenidən oxunmadı).
Bu yazı “365 Gündə Xərçəng Tarixi” seriyasının 148-ci günüdür və irsi xərçəng sindromunun kəşfini tarixi oxuma kimi təqdim edir. Tarixi-populyar məzmundur, diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil. Genetik test, izləmə və müalicə qərarları üçün həkiminizlə və genetik məsləhət mərkəzi ilə məsləhətləşin. Mənbələr yoxlanılıb; yalnız bir ikinci dərəcəli mənbəyə, yalnız bir xülasəyə və ya oxuna bilməyən mətnə söykənən təfərrüatlar fakt yoxlama qeydlərində işarələnib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
