Un sindrom care a început cu un semn de întrebare: Li, Fraumeni și patru familii, 1969
În acest articol
Un sindrom care a început cu un semn de întrebare: Li, Fraumeni și patru familii, 1969
Ieri ne-am oprit într-un salon și ne-am întrebat dacă pacientul își cunoaște propria boală (ziua 147). Astăzi întrebarea trece de la o persoană la o familie: de ce, în același arbore genealogic, de-a lungul generațiilor, apar cancere de tipuri foarte diferite? În 1969 doi cercetători au pus această întrebare pe baza a patru familii și au așezat intenționat un semn de întrebare în titlul lucrării lor.
Fișele unei boli a copilăriei
După relatarea Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului (AACR), Frederick Li și Joseph Fraumeni au pus cap la cap un tipar observat în dosare de rabdomiosarcom (un sarcom de părți moi care apare mai ales la copii și adolescenți). Scena din această relatare: doi veri, care locuiesc departe unul de altul, ambii urmăriți pentru rabdomiosarcom; tatăl unuia avusese leucemie acută, mama celuilalt cancer de sân; după relatare, amândoi aveau puțin peste douăzeci de ani. Separat, putea fi o coincidență. După relatarea AACR, când l-a cunoscut pe Li, Fraumeni lucra de cinci ani la Institutul Național al Cancerului (NCI). În discursul lui Fraumeni din 2008, la petrecerea de pensionare a lui Li, se spune că Li remarcase într-o familie mai multe cancere la copii și adulți tineri, iar un studiu multicentric despre cancerul copilăriei, aflat atunci în desfășurare, a făcut posibilă găsirea altor familii asemănătoare. Povestea verilor nu apare în acest discurs; există doar în relatarea AACR (vezi verificarea faptelor).
Două lucrări și un semn de întrebare
Li și Fraumeni au raportat pentru prima oară patru familii în numărul din octombrie 1969 al revistei Annals of Internal Medicine (volumul 71, numărul 4, p. 747-752). Titlul lucrării era „Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome?” („Sarcoame de părți moi, cancer de sân și alte neoplasme. Un sindrom familial?”); după relatarea lui Fraumeni, Li a insistat asupra semnului de întrebare. În același an a apărut o a doua lucrare: Journal of the National Cancer Institute, volumul 43, numărul 6, p. 1365-1373 (o intrare indică data de 1 decembrie 1969), cu titlul „Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome”. După Fraumeni, acest titlu nu avea semn de întrebare.
Primirea din primii ani a fost scepticismul. După relatarea lui Fraumeni, genetica era considerată atunci o disciplină marginală, iar cancerele familiale erau socotite specifice unui singur organ. Relatarea AACR scrie și ea că lucrarea a fost primită cu scepticism din lipsa unui marcator biologic. Și alte grupuri au descris familii asemănătoare: în 1978 Lynch și colaboratorii au raportat un arbore cu sarcom ereditar, cancer de sân, tumoră cerebrală și leucemie; în 1982 Pearson și colaboratorii au descris două familii. Aceste două raportări le cunosc doar din intrările din bibliografia unei alte lucrări; textele lor nu le-am citit.
Sindrom, grupare familială, ipoteză
„În familie sunt multe cancere” nu definește încă un sindrom: cancerul fiind o boală frecventă, se grupează întâmplător în unele familii. Propunerea lui Li și Fraumeni era mai precisă: o singură predispoziție moștenită în familie, care aduce laolaltă sarcomul, cancerul de sân și alte tumori. Era o ipoteză dinaintea dovezii, ca ipoteza cromozomială a lui Boveri din ziua 98. Un pas care a întărit-o a fost urmărirea prospectivă din 1982: după relatarea AACR, în cele patru familii inițiale au fost văzute 16 cancere noi. Apoi, în 1988, în Cancer Research (volumul 48, p. 5358-5362, 15 septembrie), o lucrare cu șapte autori a raportat 24 de familii (kindreds). După rezumatul lor, în aceste familii 151 din 923 de rude de sânge numărate aveau cancer; la 119 dintre aceste 151 (79 la sută) boala apăruse înainte de 45 de ani. Printre tumori erau 50 de sarcoame de oase și părți moi și 28 de cancere de sân; tumorile cerebrale (14), leucemiile (9) și carcinomul corticosuprarenalian (4) se grupau și ele înainte de 45 de ani. Transmiterea avea tipar autozomal dominant. În acest text sindromul este numit pe scurt sindromul Li-Fraumeni (SLF). Aceeași lucrare notează că opt dintre familii fuseseră raportate mai devreme și că la șase persoane un al doilea cancer era legat de radioterapie.
De la familie la genă
Încă nu exista un marcator. În 1990 lucrurile s-au schimbat. După relatarea AACR, p53 fusese identificată în 1979 și reclasificată în 1989 ca supresor tumoral. În lucrarea din 1990 din Science (Malkin, Li, Strong, Fraumeni și alții) s-a găsit o mutație germinală în p53 la cinci familii Li-Fraumeni, la toate cele examinate. În același an, Srivastava și colaboratorii, în Nature (volumul 348, p. 747-749), au raportat într-o familie Li-Fraumeni aceeași mutație punctiformă în codonul 245 (acid aspartic în loc de glicină) în fibroblastele cutanate necanceroase a patru membri ai familiei din două generații. Despre ordinea și prioritatea celor două grupuri sursele mele nu spun nimic și nu afirm nimic.
Aceasta însemna că întrebării din 1969 i se găsise un răspuns molecular: familiile purtau o tulburare moștenită într-o genă supresoare tumorale. Faptul că o singură genă poate pregăti terenul pentru un spectru atât de larg de tumori a fost explicația biologică a unui tipar care în 1969 fusese doar observat. La povestea p53 însăși și la ideea celor două lovituri (Knudson, 1971) vom reveni în zilele următoare.
Costuri și limite
Această cunoaștere are un preț: a afla că o familie poartă sindromul înseamnă a comunica o probabilitate unui om care încă nu s-a îmbolnăvit. Fișa informativă pentru medici a Asociației Sindromului Li-Fraumeni indică frecvența absolută cumulată a primului cancer astfel: la femei 5-15 la sută până la 15 ani, 40-50 la sută până la 30, 75-90 la sută până la 45, peste 90 la sută până la 60; la bărbați 15-25, 20-40, 40-60 și peste 70 la sută. Aceste intervale sunt sinteza unei asociații de pacienți; nu conțin un risc relativ față de populația generală, iar la persoanele identificate prin istoricul familial riscul poate părea mai mare decât la cele găsite întâmplător. Aceeași fișă scrie că, pentru depistarea timpurie a tumorilor, se recomandă RMN al întregului corp și RMN cerebral anual, iar la copii ecografie abdominală la trei-patru luni, și că investigațiile cu radiații sunt descurajate „în afara necesității medicale”; pentru copii se citează Kratz et al. (Clin Cancer Res 2017). Avertismentul privind radiația se potrivește și cu cancerele secundare după radioterapie din lucrarea din 1988. Acestea nu sunt recomandări medicale ale acestui text; deciziile de supraveghere și testare se iau împreună cu consilierea genetică și cu un medic. Aici apar și întrebări etice, precum testarea în copilărie și „dreptul de a nu ști”; asta nu o iau din surse, ci din legătura pe care o fac cu întrebarea adevărului la căpătâiul bolnavului din ziua 147.
Ce a rămas
- Ideea că multe cancere diferite dintr-o familie pot proveni dintr-o singură predispoziție
- Valoarea istoricului familial ca indiciu diagnostic
- Legătura dintre o singură genă (TP53) și un spectru larg de tumori
- Cancerul la vârstă tânără și nevoia de consiliere genetică
Ce a căzut sau a slăbit
- Presupunerea că „cancerele familiale sunt specifice unui organ”
- Îndoiala că, fără marcator biologic, nu există sindrom
- Explicarea cancerelor dintr-o familie prin întâmplare
De la patru familii la douăzeci și patru și de acolo la o genă: 1969-1990. Axa merge de la 1965 la 1995. Marcajele verzi sunt date pe care mai multe surse le confirmă; cele albastre arată date care se sprijină pe o singură sursă sau doar pe o intrare din bibliografie. În acest text sursele nu se contrazic asupra datelor, deci nu există marcaj chihlimbariu. Datele cunoscute doar ca an sunt desenate la mijlocul anului.
TP53 la o sută de paciente
Există o legătură verificabilă din Turcia. Într-un studiu din Turkish Journal of Oncology 2020 (volumul 35, numărul 2), Özdemir și colaboratorii au examinat TP53 prin secvențiere de nouă generație și MLPA la 100 de femei testate negativ pentru BRCA în 2016-2017, care avuseseră cancer de sân înainte de 50 de ani. După rezumat, la 5 din 100 de paciente (5 la sută) s-a găsit o variantă TP53; 4 (4 la sută) erau patogene sau probabil patogene, una era o variantă cu semnificație incertă. Autorii recomandă testarea TP53 pentru pacientele cu cancer de sân sub 50 de ani și BRCA negativ, consiliere genetică pentru purtătoare și urmărire multidisciplinară. Studiul este un eșantion de 100 de paciente, iar eu am citit doar rezumatul; de aceea nu poate fi luat drept estimare a frecvenței în Turcia. Este aici ca să arate că linia de la o familie la un sindrom și la decizia de a testa o genă este lucrată și în Turcia.
Din 1969 până astăzi
Ce a fost verificat și ce rămâne nesigur
- Prima lucrare: Annals of Internal Medicine, octombrie 1969, volumul 71, numărul 4, p. 747-752 (un dicționar de eponiame medicale și o bibliografie; textul nu a fost citit). Numărul „patru familii” provine din discursul lui Fraumeni din 2008 și din relatarea AACR; sursele cu datele bibliografice nu indică numărul de familii.
- A doua lucrare: JNCI volumul 43, numărul 6, p. 1365-1373 (o intrare o datează 1 decembrie 1969); absența semnului de întrebare provine din relatarea lui Fraumeni, neverificată în lucrarea însăși.
- Cifra „648 de copii”: un număr din memoria mea; nu s-a găsit nici în relatarea AACR, nici în lucrarea din 1988, deci nu a fost folosit nicăieri.
- Povestea verilor: apare doar în relatarea AACR, nu în textul discursului lui Fraumeni. Sursă unică.
- Cunoașterea dintre Li și Fraumeni: relatarea AACR scrie că, la întâlnirea cu Li, Fraumeni lucra de cinci ani la NCI; în discursul lui Fraumeni se vorbește despre o colegialitate de aproximativ 40 de ani. Niciuna nu indică un an exact.
- Lynch 1978 și Pearson 1982: cunoscute doar din intrări de bibliografie dintr-o lucrare din 1984; textele lor nu au fost citite.
- Lucrarea din 1988: 24 de familii, 923 de rude de sânge, 151 cu cancer (169 de neoplasme), 79 la sută precoce, 50 de sarcoame, 28 de cancere de sân; lista autorilor și datele provin din sursă. O estimare a penetranței nu figurează în rezumat.
- Datele p53: 1979 și 1989 doar în relatarea AACR (sursă unică).
- Lucrările din 1990: Malkin și alții, Science, cinci familii (rezumat); luna și paginile nu le-am verificat. Srivastava și alții, Nature 348:747-749, o familie, codonul 245 (rezumat). Lista autorilor la Malkin părea trunchiată. Discursul lui Fraumeni descrie această lucrare ca venind de la „Friend și Malkin (MGH) și familiile lui Louise Strong”; relatarea AACR spune „Harvard și MD Anderson”. Compatibil, dar diferit în detaliu.
- Cifrele de risc: din fișa informativă pentru medici a Asociației Sindromului Li-Fraumeni; o sinteză a unei asociații de pacienți, nu o lucrare evaluată de colegi. Un risc relativ față de populația generală nu a fost indicat; sursa nu îl are.
- Recomandările de supraveghere: aceeași fișă; tabelul era deformat, iar corespondența am dedus-o după indicațiile de vârstă. „Protocolul Toronto” nu este menționat în fișă și de aceea nu este numit în text.
- Studiul turc: doar rezumatul a fost citit; eșantion de 100 de femei. Autorii și data provin din sursă.
- Caseta de ieri: anul și revista primei publicații, numărul de familii și anul legăturii cu TP53, promise în caseta „Mâine” din ziua 147, au fost tratate.
Virusul scrie înapoi: Temin, Baltimore și reverstranscriptaza, 1970
Astăzi am mers de la o familie la o genă. Mâine drumul în sens invers: întrebarea dacă ARN-ul poate fi rescris în ADN. Voi verifica data și datele raportărilor independente pe care Howard Temin și David Baltimore le-au publicat în Nature în 1970, apoi ipoteza provirusului formulată mai devreme de Temin și Premiul Nobel din 1975. Sarcomul de pui al lui Rous din ziua 97 se întoarce astfel.
Nota autorului: În acest text m-am verificat cel mai strict la cifre. Aveam în cap o cifră care se încuibase, „648 de copii”; când nu am găsit-o în nicio sursă, am scos-o. Istoria acestui sindrom este ea însăși istoria distanței dintre ipoteză și dovadă, așa că am încercat să separ cu aceeași grijă propria memorie de sursă.
Surse și lecturi suplimentare
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med 1969;71(4):747-752. doi:10.7326/0003-4819-71-4-747 (date verificate; textul nu a fost citit).
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Inst 1969;43(6):1365-1373 (date verificate; textul nu a fost citit).
- Li FP, Fraumeni JF Jr, Mulvihill JJ, Blattner WA, Dreyfus MG, Tucker MA, Miller RW. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988;48:5358-5362 (citit cu un instrument de rezumare).
- Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF Jr, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990 (citit cu un instrument de rezumare).
- Srivastava S, Zou Z, Pirollo K, Blattner W, Chang EH. Germ-line transmission of a mutated p53 gene in a cancer-prone family with Li-Fraumeni syndrome. Nature 1990;348(6303):747-749. doi:10.1038/348747a0 (citit cu un instrument de rezumare).
- AACR. Advancing Molecular Epidemiology (Pioneers and Innovators). aacr.org (citit cu un instrument de rezumare).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. Fred Li retirement tribute with remarks by J. F. Fraumeni Jr. (2008). lfsassociation.org (citit cu un instrument de rezumare).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. LFS Fact Sheet for Medical Providers. lfsassociation.org (citit cu un instrument de rezumare; document al unei asociații de pacienți).
- Özdemir TR, Özer Kaya Ö, Emiroğlu M, et al. The frequency and management of TP53 mutation carriers in Turkish patients with BRCA-negative breast cancer under 50 years of age. Turk J Oncol 2020;35(2). doi:10.5505/tjo.2020.2107 (citit cu un instrument de rezumare).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (context general; partea relevantă nu a fost recitită pentru acest text).
Acest text este ziua 148 din seria „365 de zile de istorie a cancerului” și prezintă descoperirea unui sindrom ereditar de cancer ca lectură istorică. Este conținut istoric-popular, nu diagnostic și nici recomandare de tratament. Pentru testarea genetică, supraveghere și tratament discutați cu medicul dumneavoastră și cu un centru de consiliere genetică. Sursele au fost verificate; detaliile care se sprijină pe o singură sursă secundară, doar pe un rezumat sau pe un text care n-a putut fi citit sunt marcate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
