Soru İşaretiyle Başlayan Sendrom: Li, Fraumeni ve Dört Aile, 1969
Bu Makalede
Soru İşaretiyle Başlayan Sendrom: Li, Fraumeni ve Dört Aile, 1969
Dün bir koğuşta hastanın kendi hastalığını bilip bilmediğini sorduk (147. gün). Bugün soru bir kişiden bir aileye genişliyor: aynı soyağacında, kuşaklar boyunca, birbirine benzemeyen kanserler neden görülür? 1969'da iki araştırmacı bunu dört aile üzerinden sordu ve makalenin başlığına bilerek bir soru işareti koydu.
Bir çocuk hastalığının kayıtları
Amerikan Kanser Araştırmaları Derneği'nin (AACR) anlatısına göre, Frederick Li ile Joseph Fraumeni'yi bir araya getiren, rabdomiyosarkom (çoğunlukla çocuk ve ergenlerde görülen bir yumuşak doku sarkomu) kayıtlarında fark edilen bir örüntüydü. Anlatıdaki sahne şu: birbirinden uzakta yaşayan iki kuzen, ikisi de rabdomiyosarkom nedeniyle izlenmekte; birinin babası akut lösemili, ötekinin annesi meme kanserli; anlatıya göre ikisi de yirmili yaşlarının başındaydı. Tek başına bu bir tesadüf olabilirdi. AACR anlatısına göre Fraumeni, Li ile tanıştığında Ulusal Kanser Enstitüsü'nde (NCI) beş yıldır çalışıyordu. Fraumeni'nin 2008'de Li'nin emeklilik töreninde yaptığı konuşmada ise Li'nin, bir ailede çocuklarda ve genç erişkinlerde birden çok kanser türünün görüldüğünü fark ettiği, o sırada yürüyen çok merkezli bir çocukluk çağı kanserleri çalışmasının da başka benzer aileleri bulmayı mümkün kıldığı aktarılıyor. Kuzenler hikâyesi bu konuşmada geçmiyor; yalnızca AACR anlatısında var (bkz. fact-check).
İki makale, bir soru işareti
Li ile Fraumeni ilk olarak dört aileyi, Annals of Internal Medicine'in Ekim 1969 sayısında (cilt 71, sayı 4, s. 747-752) bildirdi. Makalenin başlığı "Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome?" idi; Fraumeni'nin anlatısına göre soru işaretinde ısrar eden Li'ydi. O yıl içinde ikinci makale çıktı: Journal of the National Cancer Institute, 1 Aralık 1969 tarihli kayıtta cilt 43, sayı 6, s. 1365-1373, başlığı "Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome". Fraumeni'ye göre bu başlıkta soru işareti yoktu.
İlk yılların karşılığı kuşkuydu. Fraumeni'nin anlatısına göre genetik o zaman uç bir alan sayılıyordu ve ailesel kanserlerin tek bir organa özgü olduğu düşünülüyordu. AACR anlatısı da ortada biyolojik bir işaret olmadığı için çalışmanın kuşkuyla karşılandığını yazıyor. Başka gruplar da benzer aileler bildirdi: 1978'de Lynch ve arkadaşları kalıtsal sarkom, meme kanseri, beyin tümörü ve lösemi görülen bir soyağacı bildirdi; 1982'de Pearson ve arkadaşları iki aile tanımladı. Bu iki bildirimi yalnızca başka bir makalenin kaynakça listesindeki künyelerinden biliyorum, metinlerini okumadım.
Sendrom, aile kümelenmesi, hipotez
"Ailede kanser çok" demek bir sendrom tanımlamaz: kanser yaygın bir hastalık olduğu için bazı ailelerde tesadüfen kümelenir. Li ile Fraumeni'nin önerisi daha özeldi: bir ailede kalıtılan, sarkom, meme kanseri ve başka tümörleri birlikte getiren tek bir yatkınlık. Bu, kanıttan önce bir hipotezdi; 98. gündeki Boveri'nin kromozom hipotezi gibi. Hipotezi güçlendiren adımlardan biri 1982'de gelen ileriye dönük izlemdi: AACR anlatısına göre özgün dört ailede 16 yeni kanser görüldü. Ardından 1988'de, Cancer Research'te (cilt 48, s. 5358-5362, 15 Eylül) yedi yazarlı bir makale 24 aileyi (kindred) bildirdi. Özetine göre bu ailelerde, sayımı yapılan 923 kan akrabasının 151'inde kanser vardı; 151 kişinin 119'u (yüzde 79) 45 yaşından önce hastalanmıştı. Tümörlerin 50'si kemik ve yumuşak doku sarkomu, 28'i meme kanseriydi; beyin tümörü (14), lösemi (9) ve adrenokortikal karsinom (4) de 45 yaşından önce fazlaydı. Kalıtım otozomal dominant bir örüntü gösteriyordu. Bu yazıda sendroma kısaca Li-Fraumeni sendromu (LFS) denecek. Aynı makale, ailelerin sekizinin daha önce bildirilmiş olduğunu ve altı kişide ikinci kanserin radyoterapiyle ilişkili olduğunu da yazıyor.
Aileden gene
Ortada hâlâ bir belirteç yoktu. Bu, 1990'da değişti. AACR anlatısına göre p53, 1979'da tanımlanmıştı ve 1989'da tümör baskılayıcı olarak yeniden sınıflandırıldı. 1990'da Science'ta yayımlanan makalede (Malkin, Li, Strong, Fraumeni ve ark.) Li-Fraumeni ailelerinden beşinde, incelenenlerin hepsinde, germ hattında p53 mutasyonu saptandı. Aynı yıl Nature'da (cilt 348, s. 747-749) Srivastava ve arkadaşları tek bir Li-Fraumeni ailesinde iki kuşaktan dört aile üyesinin kanserli olmayan deri fibroblastlarında kodon 245'te aynı nokta mutasyonunu (glisin yerine aspartik asit) bildirdi. İki grubun sırası ve önceliği hakkında kaynaklarım bir şey söylemiyor; ben de iddia etmiyorum.
Bunun anlamı, 1969'daki soruya moleküler bir yanıtın bulunmasıydı: aileler, bir tümör baskılayıcı gendeki kalıtsal bir bozulmayı taşıyordu. Tek bir genin bu kadar geniş bir tümör yelpazesine zemin hazırlayabilmesi, 1969'da yalnızca gözlenen bir örüntünün biyolojik bir açıklamasıydı. p53'ün kendi öyküsüne ve iki vuruş fikrine (Knudson, 1971) ilerleyen günlerde döneceğiz.
Bedel ve sınırlar
Bu bilginin bir bedeli var: bir ailenin sendrom taşıdığını öğrenmek, henüz hastalanmamış kişiye bir olasılık vermek demektir. Li-Fraumeni Sendromu Derneği'nin hekimlere yönelik bilgi notu, ilk kanserin mutlak, kümülatif görülme sıklığını kadınlarda 15 yaşına dek yüzde 5-15, 30'a dek yüzde 40-50, 45'e dek yüzde 75-90, 60'a dek yüzde 90'ın üstü; erkeklerde sırasıyla yüzde 15-25, 20-40, 40-60 ve yüzde 70'in üstü olarak veriyor. Bu aralıklar bir hasta derneğinin özetidir, genel nüfusla karşılaştırmalı göreli risk içermez ve aile öyküsüyle saptanan kişilerde risk, tesadüfen saptananlara göre daha yüksek görünebilir. Aynı notta tümörleri erken saptamak için tam vücut MR ve beyin MR'ının yıllık, çocuklarda karın ultrasonunun üç-dört ayda bir önerildiği, "tıbbi zorunluluk dışında" radyasyonlu tetkiklerden kaçınılmasının tavsiye edildiği yazıyor; kaynak olarak çocuklar için Kratz ve ark. (Clin Cancer Res 2017) gösteriliyor. Radyasyon uyarısı, 1988 makalesindeki radyoterapiyle ilişkili ikinci kanserlerle de tutarlı. Bunlar bu yazının tıbbi önerisi değildir; izlem ve test kararı genetik danışmanlıkla, hekimle birlikte verilir. Çocuk yaşta test ve "bilmeme hakkı" gibi etik sorular da burada belirir; bunu kaynaklardan değil, 147. gündeki hakikati söyleme sorusuyla kurduğum bağdan çıkarıyorum.
Kalan
- Ailede çok sayıda ve farklı türde kanserin tek bir yatkınlıktan gelebileceği fikri
- Aile öyküsünün tanı ipucu olarak değeri
- Tek bir gen (TP53) ile geniş bir tümör yelpazesi arasındaki bağ
- Erken yaşta kanser ve genetik danışmanlık gereksinimi
Düşen veya zayıflayan
- "Ailesel kanserler tek bir organa özgüdür" varsayımı
- Biyolojik belirteç yoksa sendrom da yoktur kuşkusu
- Ailedeki kanserlerin tesadüf sayılması
Dört aileden 24 aileye, oradan bir gene: 1969-1990. Eksen 1965'ten 1995'e uzanır. Yeşil işaretler birden fazla kaynakta uyuşan tarihlerdir; mavi işaretler tek kaynağa veya yalnızca bir kaynakça künyesine dayanan tarihleri gösterir. Bu yazıda kaynaklar arasında çelişen bir tarih yoktur, bu yüzden kehribar işaret kullanılmadı. Yalnız yılı bilinen tarihler yıl ortasına çizilmiştir.
Yüz hastada TP53
Türkiye'den doğrulanabilir bir bağ var. Özdemir ve arkadaşları, Turkish Journal of Oncology'de 2020'de (cilt 35, sayı 2) yayımlanan çalışmada, 2016-2017'de BRCA testi negatif çıkan, 50 yaşından önce meme kanseri tanısı almış 100 kadında yeni nesil dizileme ve MLPA ile TP53'ü taradı. Özete göre 100 hastanın 5'inde (yüzde 5) bir TP53 varyantı bulundu; 4'ü (yüzde 4) patojenik veya olası patojenikti, biri belirsiz anlamlı varyanttı. Yazarlar BRCA'sı negatif, 50 yaşından genç meme kanseri hastalarında TP53 testi, taşıyıcılara genetik danışmanlık ve çok disiplinli izlem öneriyor. Çalışma 100 hastalık bir örneklemden ibarettir ve yalnızca özetini okudum; bu nedenle Türkiye'deki sıklığın bir tahmini sayılamaz. Yazı, bir aileden bir sendroma ve bir geni test etme kararına uzanan çizginin Türkiye'de de çalışıldığını göstermek için buradadır.
1969'dan bugüne
Neler doğrulandı, neler belirsiz kaldı
- İlk yayın: Annals of Internal Medicine, Ekim 1969, cilt 71, sayı 4, s. 747-752 (bir tıp eponimleri sözlüğü ve bir kaynakça listesi; metni okunmadı). "Dört aile" sayısı Fraumeni'nin 2008 veda konuşması ve AACR anlatısında geçiyor; künye kaynaklarında aile sayısı yok.
- İkinci makale: JNCI cilt 43, sayı 6, s. 1365-1373 (bir kayıt tarihi 1 Aralık 1969); soru işaretinin kaldırıldığı Fraumeni'nin anlatısından, makalenin kendisinden doğrulanmadı.
- "648 çocuk" rakamı: Hafızamdaki bir rakamdı; AACR anlatısında ve 1988 makalesinde bulunmadı, bu yüzden hiçbir yerde kullanılmadı.
- Kuzenler hikâyesi: Yalnızca AACR anlatısında var; Fraumeni'nin konuşma metninde geçmiyor. Tek kaynak.
- Li ve Fraumeni'nin tanışması: AACR anlatısı Fraumeni'nin Li ile tanıştığında NCI'de beş yıldır çalıştığını yazıyor; Fraumeni'nin konuşmasında yaklaşık 40 yıllık bir meslektaşlık deniyor. İkisi de kesin yıl vermiyor.
- Lynch 1978 ve Pearson 1982: Yalnızca 1984 tarihli bir makalenin kaynakça listesinden künye olarak biliniyor; metinleri okunmadı.
- 1988 makalesi: 24 aile, 923 kan akrabası, 151 kanserli (169 neoplazi), yüzde 79 erken, 50 sarkom, 28 meme kanseri; yazar listesi ve künye kaynaktan. Penetrans tahmini özette yok.
- p53 tarihleri: 1979 ve 1989 yalnızca AACR anlatısında (tek kaynak).
- 1990 yayınları: Malkin ve ark. Science, beş aile (özet); ay ve sayfa numarasını doğrulamadım. Srivastava ve ark. Nature 348:747-749, tek aile, kodon 245 (özet). Yazar listesi Malkin için kesilmiş görünüyordu. Fraumeni'nin konuşması bu çalışmayı "Friend ve Malkin (MGH) ve Louise Strong'un ailelerinden" diye anlatıyor; AACR "Harvard ve MD Anderson" diyor. Tutarlı, ama ayrıntı farklı.
- Risk rakamları: Li-Fraumeni Sendromu Derneği'nin hekim bilgi notundan; hasta derneği özeti, hakemli bir makale değil. Genel nüfusla göreli risk verilmedi, kaynakta yok.
- İzlem önerileri: Aynı not; tablo düzeni bozuktu ve eşleştirmeyi yaşa göre çıkardım. "Toronto protokolü" notta geçmediği için yazıda anılmadı.
- Türkiye çalışması: Yalnızca özet okundu; örneklem 100 kadın. Yazarlar ve tarih kaynaktan.
- Dünkü kutu: 147. günün "yarın" kutusunda söz verilen ilk yayının yılı ve dergisi, aile sayısı ve TP53 bağının yılı işlendi.
Virüsün Geri Yazması: Temin, Baltimore ve Ters Transkriptaz, 1970
Bugün bir aileden bir gene vardık. Yarın tersine bir yolculuk: RNA'dan DNA'ya yazılabilir mi sorusu. Howard Temin ile David Baltimore'un 1970'te Nature'da yayımlanan bağımsız bildirimlerinin tarihini ve künyesini, Temin'in daha önceki provirüs hipotezini ve 1975 Nobel'ini doğrulayacağım. Rous'un 97. gündeki tavuk sarkomu burada geri dönecek.
Yazarın notu: Bu yazıda en çok kendimi sınadığım yer sayılardı. Aklımda "648 çocuk" gibi, kulağa yerleşmiş bir rakam vardı; hiçbir kaynakta bulamayınca çıkardım. Sendromun hikâyesi zaten hipotezle kanıt arasındaki mesafenin hikâyesi; bu yüzden kendi hafızamla kaynağı da aynı titizlikle ayırmaya çalıştım.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med 1969;71(4):747-752. doi:10.7326/0003-4819-71-4-747 (künye doğrulandı; metin okunmadı).
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Inst 1969;43(6):1365-1373 (künye doğrulandı; metin okunmadı).
- Li FP, Fraumeni JF Jr, Mulvihill JJ, Blattner WA, Dreyfus MG, Tucker MA, Miller RW. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988;48:5358-5362 (özet aracıyla okundu).
- Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF Jr, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990 (özet aracıyla okundu).
- Srivastava S, Zou Z, Pirollo K, Blattner W, Chang EH. Germ-line transmission of a mutated p53 gene in a cancer-prone family with Li-Fraumeni syndrome. Nature 1990;348(6303):747-749. doi:10.1038/348747a0 (özet aracıyla okundu).
- AACR. Advancing Molecular Epidemiology (Pioneers and Innovators). aacr.org (özet aracıyla okundu).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. Fred Li retirement tribute with remarks by J. F. Fraumeni Jr. (2008). lfsassociation.org (özet aracıyla okundu).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. LFS Fact Sheet for Medical Providers. lfsassociation.org (özet aracıyla okundu; hasta derneği belgesi).
- Özdemir TR, Özer Kaya Ö, Emiroğlu M, et al. The frequency and management of TP53 mutation carriers in Turkish patients with BRCA-negative breast cancer under 50 years of age. Turk J Oncol 2020;35(2). doi:10.5505/tjo.2020.2107 (özet aracıyla okundu).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (genel bağlam; ilgili kısım bu yazı için yeniden okunmadı).
Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 148. günüdür ve bir kalıtsal kanser sendromunun keşfini tarihî bir okuma olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı veya tedavi önerisi değildir. Genetik test, izlem ve tedavi kararları için hekiminize ve genetik danışmanlık hizmetine başvurun. Kaynaklar doğrulanmıştır; tek ikincil kaynağa, yalnızca bir özete veya okunamayan bir metne dayanan ayrıntılar fact-check notlarında işaretlenmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
