Ein Syndrom, das mit einem Fragezeichen begann: Li, Fraumeni und vier Familien, 1969
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Ein Syndrom, das mit einem Fragezeichen begann: Li, Fraumeni und vier Familien, 1969
Gestern fragten wir auf einer Station, ob ein Patient seine eigene Krankheit kennt (Tag 147). Heute weitet sich die Frage von einer Person auf eine Familie: Warum treten im selben Stammbaum, über Generationen, Krebserkrankungen ganz verschiedener Art auf? 1969 stellten zwei Forscher diese Frage anhand von vier Familien und setzten in den Titel ihrer Arbeit absichtlich ein Fragezeichen.
Die Unterlagen einer Kinderkrankheit
Nach der Darstellung der American Association for Cancer Research (AACR) brachte Frederick Li und Joseph Fraumeni ein Muster zusammen, das in Unterlagen zum Rhabdomyosarkom (einem Weichteilsarkom, das meist Kinder und Jugendliche betrifft) auffiel. Die Szene in dieser Darstellung: zwei Cousins, die weit voneinander entfernt leben, beide wegen Rhabdomyosarkom betreut; der Vater des einen hatte akute Leukämie, die Mutter des anderen Brustkrebs; nach der Darstellung waren beide Anfang zwanzig. Allein hätte das Zufall sein können. Nach der AACR-Darstellung arbeitete Fraumeni, als er Li traf, seit fünf Jahren am National Cancer Institute (NCI). In Fraumenis Rede von 2008 bei Lis Abschiedsfeier wird berichtet, Li habe in einer Familie bei Kindern und jungen Erwachsenen mehrere Krebsarten bemerkt, und eine damals laufende multizentrische Studie zu Krebs im Kindesalter habe es ermöglicht, weitere ähnliche Familien zu finden. Die Cousin-Geschichte kommt in dieser Rede nicht vor; es gibt sie nur in der AACR-Darstellung (siehe Faktencheck).
Zwei Arbeiten, ein Fragezeichen
Li und Fraumeni berichteten zuerst über vier Familien, im Oktober-Heft 1969 der Annals of Internal Medicine (Band 71, Heft 4, S. 747-752). Der Titel der Arbeit lautete „Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome?“; nach Fraumenis Darstellung bestand Li auf dem Fragezeichen. Im selben Jahr erschien eine zweite Arbeit: Journal of the National Cancer Institute, Band 43, Heft 6, S. 1365-1373 (ein Eintrag nennt den 1. Dezember 1969), Titel „Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome“. Nach Fraumeni hatte dieser Titel kein Fragezeichen.
Die Aufnahme in den ersten Jahren war Skepsis. Nach Fraumenis Darstellung galt die Genetik damals als Randgebiet, und familiäre Krebserkrankungen hielt man für organspezifisch. Auch die AACR-Darstellung schreibt, die Arbeit sei mit Skepsis aufgenommen worden, weil es keinen biologischen Marker gab. Auch andere Gruppen berichteten ähnliche Familien: 1978 meldeten Lynch und Kollegen einen Stammbaum mit erblichem Sarkom, Brustkrebs, Hirntumor und Leukämie; 1982 beschrieben Pearson und Kollegen zwei Familien. Diese beiden Berichte kenne ich nur aus ihren Einträgen im Literaturverzeichnis einer anderen Arbeit; ihre Texte habe ich nicht gelesen.
Syndrom, Familiencluster, Hypothese
„In der Familie gibt es viel Krebs“ definiert noch kein Syndrom: Weil Krebs eine häufige Krankheit ist, häuft er sich in manchen Familien zufällig. Der Vorschlag von Li und Fraumeni war spezifischer: eine einzige, in einer Familie vererbte Veranlagung, die Sarkom, Brustkrebs und andere Tumoren zusammenbringt. Das war eine Hypothese vor dem Beweis, wie Boveris Chromosomenhypothese an Tag 98. Ein Schritt, der die Hypothese stärkte, war die prospektive Nachbeobachtung von 1982: Nach der AACR-Darstellung wurden in den ursprünglichen vier Familien 16 neue Krebsfälle gesehen. Dann berichtete 1988 in Cancer Research (Band 48, S. 5358-5362, 15. September) eine Arbeit mit sieben Autoren über 24 Familien (Kindreds). Nach ihrer Zusammenfassung hatten in diesen Familien 151 der 923 gezählten Blutsverwandten Krebs; 119 dieser 151 (79 Prozent) waren vor dem 45. Lebensjahr erkrankt. Von den Tumoren waren 50 Knochen- und Weichteilsarkome und 28 Brustkrebs; auch Hirntumoren (14), Leukämie (9) und Nebennierenrindenkarzinom (4) waren vor dem 45. Lebensjahr gehäuft. Die Vererbung zeigte ein autosomal-dominantes Muster. In diesem Beitrag wird das Syndrom kurz Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) genannt. Dieselbe Arbeit schreibt auch, dass acht der Familien schon früher berichtet worden waren und dass bei sechs Personen ein Zweitkrebs mit der Strahlentherapie in Zusammenhang stand.
Von der Familie zum Gen
Es gab noch immer keinen Marker. 1990 änderte sich das. Nach der AACR-Darstellung war p53 1979 identifiziert und 1989 als Tumorsuppressor neu eingestuft worden. In der 1990 in Science veröffentlichten Arbeit (Malkin, Li, Strong, Fraumeni u. a.) wurde bei fünf Li-Fraumeni-Familien, bei allen untersuchten, eine Keimbahnmutation in p53 gefunden. Im selben Jahr berichteten Srivastava und Kollegen in Nature (Band 348, S. 747-749) in einer Li-Fraumeni-Familie dieselbe Punktmutation an Codon 245 (Asparaginsäure statt Glycin) in den nicht krebsartigen Hautfibroblasten von vier Familienmitgliedern aus zwei Generationen. Zur Reihenfolge und Priorität der beiden Gruppen sagen meine Quellen nichts, und ich behaupte nichts.
Das bedeutete, dass auf die Frage von 1969 eine molekulare Antwort gefunden war: Die Familien trugen eine vererbte Störung in einem Tumorsuppressor-Gen. Dass ein einzelnes Gen den Boden für ein so breites Tumorspektrum bereiten kann, war die biologische Erklärung eines Musters, das 1969 nur beobachtet worden war. Auf die Geschichte von p53 selbst und die Zwei-Treffer-Idee (Knudson, 1971) kommen wir in den nächsten Tagen zurück.
Preis und Grenzen
Dieses Wissen hat einen Preis: Zu erfahren, dass eine Familie das Syndrom trägt, heißt, einem noch nicht Erkrankten eine Wahrscheinlichkeit mitzuteilen. Das Informationsblatt für Ärzte der Li-Fraumeni Syndrome Association nennt die absolute, kumulative Häufigkeit eines ersten Krebses so: bei Frauen 5-15 Prozent bis zum Alter von 15, 40-50 Prozent bis 30, 75-90 Prozent bis 45, über 90 Prozent bis 60; bei Männern entsprechend 15-25, 20-40, 40-60 und über 70 Prozent. Diese Spannen sind die Zusammenfassung einer Patientenvereinigung; sie enthalten kein relatives Risiko gegenüber der Allgemeinbevölkerung, und bei über die Familiengeschichte erfassten Personen kann das Risiko höher erscheinen als bei zufällig Entdeckten. Dasselbe Blatt schreibt, zur Früherkennung von Tumoren würden Ganzkörper-MRT und Hirn-MRT jährlich, bei Kindern Bauchultraschall alle drei bis vier Monate empfohlen, und von Untersuchungen mit Strahlung werde „außer bei medizinischer Notwendigkeit“ abgeraten; für Kinder wird Kratz et al. (Clin Cancer Res 2017) angeführt. Die Strahlenwarnung deckt sich auch mit den strahlentherapiebedingten Zweitkrebsen der Arbeit von 1988. Das sind keine medizinischen Empfehlungen dieses Beitrags; Entscheidungen zu Überwachung und Test werden mit genetischer Beratung und einem Arzt getroffen. Ethische Fragen wie Testung im Kindesalter und das „Recht auf Nichtwissen“ stellen sich hier ebenfalls; das entnehme ich nicht den Quellen, sondern der Verbindung, die ich zur Frage der Wahrheit am Krankenbett von Tag 147 ziehe.
Was blieb
- Die Idee, dass viele verschiedenartige Krebserkrankungen in einer Familie aus einer einzigen Veranlagung stammen können
- Der Wert der Familiengeschichte als diagnostischer Hinweis
- Die Verbindung zwischen einem einzelnen Gen (TP53) und einem breiten Tumorspektrum
- Krebs in jungem Alter und der Bedarf an genetischer Beratung
Was fiel oder schwächer wurde
- Die Annahme, „familiäre Krebserkrankungen seien organspezifisch“
- Der Zweifel, ohne biologischen Marker gebe es kein Syndrom
- Die Deutung der Krebserkrankungen in einer Familie als Zufall
Von vier Familien zu 24 und von dort zu einem Gen: 1969-1990. Die Achse reicht von 1965 bis 1995. Grüne Markierungen sind Daten, in denen mehrere Quellen übereinstimmen; blaue zeigen Daten, die auf einer einzigen Quelle oder nur auf einem Literaturverzeichnis-Eintrag beruhen. In diesem Beitrag widersprechen sich keine Daten zwischen Quellen, daher wurde keine bernsteinfarbene Markierung verwendet. Nur mit Jahr bekannte Daten stehen in der Jahresmitte.
TP53 bei hundert Patientinnen
Es gibt eine überprüfbare Verbindung aus der Türkei. In einer Studie im Turkish Journal of Oncology 2020 (Band 35, Heft 2) untersuchten Özdemir und Kollegen bei 100 Frauen, die 2016-2017 BRCA-negativ getestet waren und vor dem 50. Lebensjahr Brustkrebs hatten, TP53 mit Next-Generation-Sequencing und MLPA. Nach der Zusammenfassung wurde bei 5 der 100 Patientinnen (5 Prozent) eine TP53-Variante gefunden; 4 (4 Prozent) waren pathogen oder wahrscheinlich pathogen, eine war eine Variante unklarer Bedeutung. Die Autoren empfehlen TP53-Testung für BRCA-negative Brustkrebspatientinnen unter 50, genetische Beratung für Trägerinnen und multidisziplinäre Nachsorge. Die Studie ist eine Stichprobe von 100 Patientinnen, und ich habe nur die Zusammenfassung gelesen; sie kann daher nicht als Schätzung der Häufigkeit in der Türkei gelten. Sie steht hier, um zu zeigen, dass die Linie von einer Familie zu einem Syndrom und zur Entscheidung, ein Gen zu testen, auch in der Türkei bearbeitet wird.
Von 1969 bis heute
Was geprüft wurde und was unsicher bleibt
- Erste Arbeit: Annals of Internal Medicine, Oktober 1969, Band 71, Heft 4, S. 747-752 (ein Lexikon medizinischer Eponyme und ein Literaturverzeichnis; der Text wurde nicht gelesen). Die Zahl „vier Familien“ steht in Fraumenis Rede von 2008 und in der AACR-Darstellung; die Quellen mit den bibliografischen Angaben nennen keine Familienzahl.
- Zweite Arbeit: JNCI Band 43, Heft 6, S. 1365-1373 (ein Eintrag datiert sie auf den 1. Dezember 1969); dass das Fragezeichen entfiel, stammt aus Fraumenis Darstellung, nicht aus der Arbeit selbst verifiziert.
- Die Zahl „648 Kinder“: Eine Zahl aus meinem Gedächtnis; sie fand sich weder in der AACR-Darstellung noch in der Arbeit von 1988 und wurde deshalb nirgends verwendet.
- Die Cousin-Geschichte: Sie steht nur in der AACR-Darstellung, nicht im Text von Fraumenis Rede. Einzelquelle.
- Das Kennenlernen von Li und Fraumeni: Die AACR-Darstellung schreibt, Fraumeni habe bei seinem Treffen mit Li seit fünf Jahren am NCI gearbeitet; in Fraumenis Rede ist von einer rund 40-jährigen Kollegenschaft die Rede. Beide nennen kein genaues Jahr.
- Lynch 1978 und Pearson 1982: Nur als Einträge im Literaturverzeichnis einer Arbeit von 1984 bekannt; ihre Texte wurden nicht gelesen.
- Die Arbeit von 1988: 24 Familien, 923 Blutsverwandte, 151 mit Krebs (169 Neoplasien), 79 Prozent früh, 50 Sarkome, 28 Brustkrebs; Autorenliste und Angaben aus der Quelle. Eine Penetranzschätzung steht nicht in der Zusammenfassung.
- p53-Daten: 1979 und 1989 nur in der AACR-Darstellung (Einzelquelle).
- Die Arbeiten von 1990: Malkin u. a. Science, fünf Familien (Zusammenfassung); Monat und Seitenzahlen habe ich nicht verifiziert. Srivastava u. a. Nature 348:747-749, eine Familie, Codon 245 (Zusammenfassung). Die Autorenliste bei Malkin wirkte abgeschnitten. Fraumenis Rede beschreibt diese Arbeit als aus „Friend und Malkin (MGH) und den Familien von Louise Strong“ stammend; die AACR-Darstellung sagt „Harvard und MD Anderson“. Stimmig, aber im Detail verschieden.
- Risikozahlen: Aus dem Informationsblatt für Ärzte der Li-Fraumeni Syndrome Association; eine Zusammenfassung einer Patientenvereinigung, keine begutachtete Arbeit. Ein relatives Risiko gegenüber der Allgemeinbevölkerung wurde nicht genannt; die Quelle hat keines.
- Überwachungsempfehlungen: Dasselbe Blatt; die Tabelle war verstümmelt, und ich habe die Zuordnung nach den Altersangaben abgeleitet. Das „Toronto-Protokoll“ wird im Blatt nicht erwähnt und deshalb im Beitrag nicht genannt.
- Die türkische Studie: Nur die Zusammenfassung wurde gelesen; Stichprobe 100 Frauen. Autoren und Datum aus der Quelle.
- Das gestrige Kästchen: Das im „Morgen“-Kästchen von Tag 147 versprochene Jahr und die Zeitschrift der Erstveröffentlichung, die Zahl der Familien und das Jahr der TP53-Verbindung wurden behandelt.
Das Virus schreibt rückwärts: Temin, Baltimore und die reverse Transkriptase, 1970
Heute gingen wir von einer Familie zu einem Gen. Morgen eine Reise in die Gegenrichtung: die Frage, ob RNA in DNA umgeschrieben werden kann. Ich werde Datum und Angaben der unabhängigen Berichte prüfen, die Howard Temin und David Baltimore 1970 in Nature veröffentlichten, dazu Temins früher aufgestellte Provirus-Hypothese und den Nobelpreis von 1975. Rous' Hühnersarkom von Tag 97 kehrt dabei zurück.
Anmerkung des Autors: Am strengsten habe ich mich in diesem Beitrag bei den Zahlen geprüft. Ich hatte eine Zahl im Ohr, die sich festgesetzt hatte, „648 Kinder“; als ich sie in keiner Quelle fand, habe ich sie gestrichen. Die Geschichte dieses Syndroms ist selbst die Geschichte der Strecke zwischen Hypothese und Beleg, deshalb habe ich versucht, mein eigenes Gedächtnis mit gleicher Sorgfalt von der Quelle zu trennen.
Quellen und weiterführende Literatur
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med 1969;71(4):747-752. doi:10.7326/0003-4819-71-4-747 (Angaben verifiziert; Text nicht gelesen).
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Inst 1969;43(6):1365-1373 (Angaben verifiziert; Text nicht gelesen).
- Li FP, Fraumeni JF Jr, Mulvihill JJ, Blattner WA, Dreyfus MG, Tucker MA, Miller RW. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988;48:5358-5362 (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF Jr, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990 (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- Srivastava S, Zou Z, Pirollo K, Blattner W, Chang EH. Germ-line transmission of a mutated p53 gene in a cancer-prone family with Li-Fraumeni syndrome. Nature 1990;348(6303):747-749. doi:10.1038/348747a0 (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- AACR. Advancing Molecular Epidemiology (Pioneers and Innovators). aacr.org (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. Fred Li retirement tribute with remarks by J. F. Fraumeni Jr. (2008). lfsassociation.org (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. LFS Fact Sheet for Medical Providers. lfsassociation.org (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen; Dokument einer Patientenvereinigung).
- Özdemir TR, Özer Kaya Ö, Emiroğlu M, et al. The frequency and management of TP53 mutation carriers in Turkish patients with BRCA-negative breast cancer under 50 years of age. Turk J Oncol 2020;35(2). doi:10.5505/tjo.2020.2107 (mit Zusammenfassungswerkzeug gelesen).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (allgemeiner Kontext; der betreffende Teil wurde für diesen Beitrag nicht neu gelesen).
Dieser Beitrag ist Tag 148 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte“ und stellt die Entdeckung eines erblichen Krebssyndroms als historische Lektüre dar. Es handelt sich um historisch-populären Inhalt, nicht um Diagnose oder Behandlungsempfehlung. Über Gentests, Überwachung und Behandlungsentscheidungen sprechen Sie bitte mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt und einer genetischen Beratungsstelle. Die Quellen wurden geprüft; Angaben, die auf nur einer Sekundärquelle, nur auf einer Zusammenfassung oder auf einem nicht lesbaren Text beruhen, sind in den Faktencheck-Notizen gekennzeichnet.
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