Синдром, начавшийся с вопросительного знака: Ли, Фраумени и четыре семьи, 1969
В этой статье
Синдром, начавшийся с вопросительного знака: Ли, Фраумени и четыре семьи, 1969
Вчера мы стояли в палате и спрашивали, знает ли пациент о своей болезни (день 147). Сегодня вопрос переходит с одного человека на целую семью: почему в одном родословном древе, из поколения в поколение, возникают раки самых разных видов? В 1969 году двое исследователей задали этот вопрос на примере четырёх семей и намеренно поставили в заголовок своей статьи вопросительный знак.
Истории болезни детской опухоли
По рассказу Американской ассоциации по изучению рака (AACR), Фредерик Ли и Джозеф Фраумени сложили воедино закономерность, замеченную в материалах о рабдомиосаркоме (саркоме мягких тканей, чаще встречающейся у детей и подростков). Сцена в этом рассказе такова: двое двоюродных братьев, живущих далеко друг от друга, оба наблюдаются по поводу рабдомиосаркомы; у отца одного был острый лейкоз, у матери другого рак молочной железы; по этому рассказу, обоим было немного за двадцать. По отдельности это могло быть совпадением. По версии AACR, к встрече с Ли Фраумени уже пять лет работал в Национальном институте рака (NCI). В речи Фраумени 2008 года на прощальном вечере Ли говорится, что Ли заметил в одной семье несколько видов рака у детей и молодых взрослых, а идущее тогда многоцентровое исследование детского рака позволило найти новые похожие семьи. Истории о двоюродных братьях в этой речи нет; она есть только в изложении AACR (см. проверку фактов).
Две статьи и один вопросительный знак
Ли и Фраумени впервые сообщили о четырёх семьях в октябрьском номере Annals of Internal Medicine за 1969 год (том 71, номер 4, с. 747-752). Заголовок статьи гласил «Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome?» («Саркомы мягких тканей, рак молочной железы и другие новообразования. Семейный синдром?»); по рассказу Фраумени, на вопросительном знаке настоял Ли. В том же году вышла вторая статья: Journal of the National Cancer Institute, том 43, номер 6, с. 1365-1373 (одна запись называет 1 декабря 1969 года), с заголовком «Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome». По Фраумени, в этом заголовке вопросительного знака не было.
В первые годы приём был скептическим. По рассказу Фраумени, генетика тогда считалась периферией, а семейные раки считались органоспецифичными. Изложение AACR тоже пишет, что работу встретили скептически, поскольку не было биологического маркёра. Похожие семьи описывали и другие группы: в 1978 году Линч с коллегами сообщили о родословной с наследственной саркомой, раком молочной железы, опухолью мозга и лейкозом; в 1982 году Пирсон с коллегами описали две семьи. Эти два сообщения я знаю лишь по записям в списке литературы другой статьи; их тексты я не читал.
Синдром, семейное скопление, гипотеза
Фраза «в семье много рака» ещё не определяет синдром: рак распространённая болезнь, и в каких-то семьях он скапливается случайно. Предложение Ли и Фраумени было конкретнее: одна наследуемая в семье предрасположенность, которая объединяет саркому, рак молочной железы и другие опухоли. Это была гипотеза до доказательства, как хромосомная гипотеза Бовери в день 98. Одним из шагов, укрепивших её, стало проспективное наблюдение 1982 года: по изложению AACR, в исходных четырёх семьях были зарегистрированы 16 новых случаев рака. Затем в 1988 году в Cancer Research (том 48, с. 5358-5362, 15 сентября) семь авторов сообщили о 24 семьях (kindreds). По их резюме, в этих семьях рак был у 151 из 923 учтённых кровных родственников; у 119 из этих 151 (79 процентов) он возник до 45 лет. Среди опухолей было 50 сарком костей и мягких тканей и 28 раков молочной железы; опухоли мозга (14), лейкозы (9) и рак коры надпочечника (4) также скапливались до 45 лет. Наследование шло по аутосомно-доминантному типу. В этом тексте синдром кратко называется синдромом Ли-Фраумени (СЛФ). В той же статье указано, что восемь семей были описаны раньше и что у шести человек второй рак был связан с лучевой терапией.
От семьи к гену
Маркёра по-прежнему не было. В 1990 году это изменилось. По изложению AACR, p53 был идентифицирован в 1979 году и в 1989 году переклассифицирован как опухолевый супрессор. В статье 1990 года в Science (Malkin, Li, Strong, Fraumeni и др.) у пяти семей Ли-Фраумени, у всех обследованных, найдена герминальная мутация в p53. В том же году Srivastava с коллегами в Nature (том 348, с. 747-749) сообщили в одной семье Ли-Фраумени об одной и той же точечной мутации в кодоне 245 (аспарагиновая кислота вместо глицина) в нераковых кожных фибробластах четырёх членов семьи из двух поколений. О порядке и приоритете двух групп мои источники ничего не говорят, и я ничего не утверждаю.
Это означало, что на вопрос 1969 года найден молекулярный ответ: семьи несли наследуемое нарушение в гене-супрессоре опухоли. Тот факт, что один ген может подготовить почву для столь широкого спектра опухолей, стал биологическим объяснением закономерности, которая в 1969 году была только замечена. К истории самого p53 и идее двух ударов (Кнудсон, 1971) мы вернёмся в ближайшие дни.
Цена и пределы
У этого знания есть цена: узнать, что семья несёт синдром, значит сообщить ещё не заболевшему человеку вероятность. Информационный лист для врачей Ассоциации синдрома Ли-Фраумени указывает абсолютную кумулятивную частоту первого рака так: у женщин 5-15 процентов к 15 годам, 40-50 процентов к 30, 75-90 процентов к 45, более 90 процентов к 60; у мужчин соответственно 15-25, 20-40, 40-60 и более 70 процентов. Эти диапазоны это сводка пациентской ассоциации; в них нет относительного риска по сравнению с общей популяцией, а у людей, выявленных через семейный анамнез, риск может казаться выше, чем у найденных случайно. Тот же лист пишет, что для раннего выявления опухолей рекомендуются МРТ всего тела и МРТ головного мозга ежегодно, а у детей УЗИ брюшной полости каждые три-четыре месяца, и что от исследований с излучением советуют воздерживаться «кроме случаев медицинской необходимости»; для детей приводится Kratz et al. (Clin Cancer Res 2017). Предупреждение о радиации согласуется и со вторыми раками после лучевой терапии в статье 1988 года. Это не медицинские рекомендации данного текста; решения о наблюдении и тестировании принимаются вместе с генетическим консультированием и врачом. Здесь возникают и этические вопросы, такие как тестирование в детстве и «право не знать»; это я беру не из источников, а из связи, которую провожу с вопросом правды у постели больного из дня 147.
Что осталось
- Идея, что многие разные раки в одной семье могут исходить из одной предрасположенности
- Ценность семейного анамнеза как диагностической подсказки
- Связь между одним геном (TP53) и широким спектром опухолей
- Рак в молодом возрасте и потребность в генетическом консультировании
Что отпало или ослабло
- Представление, что «семейные раки органоспецифичны»
- Сомнение, что без биологического маркёра синдрома нет
- Объяснение раков в одной семье случайностью
От четырёх семей к двадцати четырём и оттуда к гену: 1969-1990. Ось идёт от 1965 до 1995 года. Зелёные отметки это даты, в которых сходятся несколько источников; синие показывают даты, опирающиеся на один источник или только на запись в списке литературы. В этой статье источники не расходятся в датах, поэтому янтарной отметки нет. Даты, известные только по году, нарисованы в середине года.
TP53 у ста пациенток
Есть проверяемая связь с Турцией. В исследовании в Turkish Journal of Oncology за 2020 год (том 35, номер 2) Оздемир с коллегами исследовали TP53 методами секвенирования нового поколения и MLPA у 100 женщин, у которых в 2016-2017 годах тест на BRCA был отрицательным и которые заболели раком молочной железы до 50 лет. По резюме, у 5 из 100 пациенток (5 процентов) найден вариант TP53; 4 (4 процента) были патогенными или вероятно патогенными, один был вариантом неопределённого значения. Авторы рекомендуют тестирование TP53 для пациенток моложе 50 лет с раком молочной железы и отрицательным BRCA, генетическое консультирование для носительниц и многопрофильное наблюдение. Исследование это выборка из 100 пациенток, и я читал только резюме; поэтому оно не может считаться оценкой частоты по Турции. Оно здесь затем, чтобы показать: путь от семьи к синдрому и к решению протестировать ген прорабатывается и в Турции.
С 1969 года до сегодняшнего дня
Что проверено и что остаётся неопределённым
- Первая статья: Annals of Internal Medicine, октябрь 1969, том 71, номер 4, с. 747-752 (словарь медицинских эпонимов и список литературы; текст не читался). Число «четыре семьи» взято из речи Фраумени 2008 года и изложения AACR; источники с библиографическими данными числа семей не называют.
- Вторая статья: JNCI том 43, номер 6, с. 1365-1373 (одна запись датирует её 1 декабря 1969 года); отсутствие вопросительного знака взято из рассказа Фраумени, по самой статье не проверено.
- Цифра «648 детей»: число из моей памяти; оно не нашлось ни в изложении AACR, ни в статье 1988 года, поэтому нигде не использовано.
- История о двоюродных братьях: есть только в изложении AACR, в тексте речи Фраумени её нет. Единственный источник.
- Знакомство Ли и Фраумени: изложение AACR пишет, что к встрече с Ли Фраумени пять лет работал в NCI; в речи Фраумени говорится о примерно сорокалетнем сотрудничестве. Точного года нет ни в одном.
- Линч 1978 и Пирсон 1982: известны только по записям в списке литературы статьи 1984 года; их тексты не читались.
- Статья 1988 года: 24 семьи, 923 кровных родственника, 151 с раком (169 новообразований), 79 процентов рано, 50 сарком, 28 раков молочной железы; список авторов и данные взяты из источника. Оценки пенетрантности в резюме нет.
- Даты p53: 1979 и 1989 только в изложении AACR (единственный источник).
- Статьи 1990 года: Malkin и др., Science, пять семей (резюме); месяц и страницы я не проверял. Srivastava и др., Nature 348:747-749, одна семья, кодон 245 (резюме). Список авторов у Malkin выглядел обрезанным. Речь Фраумени описывает эту работу как исходящую от «Friend и Malkin (MGH) и семей Louise Strong»; изложение AACR говорит «Harvard и MD Anderson». Согласуется, но в деталях различается.
- Цифры риска: из информационного листа для врачей Ассоциации синдрома Ли-Фраумени; это сводка пациентской ассоциации, а не рецензируемая статья. Относительный риск по сравнению с общей популяцией не указан; в источнике его нет.
- Рекомендации по наблюдению: тот же лист; таблица была искажена, и соответствие я вывел по возрастным указаниям. «Торонтский протокол» в листе не упомянут и поэтому в тексте не назван.
- Турецкое исследование: прочитано только резюме; выборка 100 женщин. Авторы и дата взяты из источника.
- Вчерашний блок: обещанные в блоке «Завтра» дня 147 год и журнал первой публикации, число семей и год связи с TP53 рассмотрены.
Вирус пишет в обратную сторону: Темин, Балтимор и обратная транскриптаза, 1970
Сегодня мы шли от семьи к гену. Завтра путь в противоположную сторону: вопрос о том, может ли РНК переписываться в ДНК. Я проверю дату и данные независимых сообщений, которые Говард Темин и Дэвид Балтимор опубликовали в Nature в 1970 году, а также выдвинутую ранее гипотезу провируса Темина и Нобелевскую премию 1975 года. Куриная саркома Рауса из дня 97 при этом вернётся.
Заметка автора: Строже всего в этой статье я проверял цифры. У меня в голове застряла одна цифра, «648 детей»; когда я не нашёл её ни в одном источнике, я её убрал. История этого синдрома сама по себе история расстояния между гипотезой и доказательством, поэтому я старался с той же тщательностью отделять собственную память от источника.
Источники и дополнительное чтение
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med 1969;71(4):747-752. doi:10.7326/0003-4819-71-4-747 (данные проверены; текст не читался).
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Inst 1969;43(6):1365-1373 (данные проверены; текст не читался).
- Li FP, Fraumeni JF Jr, Mulvihill JJ, Blattner WA, Dreyfus MG, Tucker MA, Miller RW. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988;48:5358-5362 (прочитано с помощью инструмента-резюме).
- Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF Jr, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990 (прочитано с помощью инструмента-резюме).
- Srivastava S, Zou Z, Pirollo K, Blattner W, Chang EH. Germ-line transmission of a mutated p53 gene in a cancer-prone family with Li-Fraumeni syndrome. Nature 1990;348(6303):747-749. doi:10.1038/348747a0 (прочитано с помощью инструмента-резюме).
- AACR. Advancing Molecular Epidemiology (Pioneers and Innovators). aacr.org (прочитано с помощью инструмента-резюме).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. Fred Li retirement tribute with remarks by J. F. Fraumeni Jr. (2008). lfsassociation.org (прочитано с помощью инструмента-резюме).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. LFS Fact Sheet for Medical Providers. lfsassociation.org (прочитано с помощью инструмента-резюме; документ пациентской ассоциации).
- Özdemir TR, Özer Kaya Ö, Emiroğlu M, et al. The frequency and management of TP53 mutation carriers in Turkish patients with BRCA-negative breast cancer under 50 years of age. Turk J Oncol 2020;35(2). doi:10.5505/tjo.2020.2107 (прочитано с помощью инструмента-резюме).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (общий контекст; соответствующая часть для этой статьи заново не перечитывалась).
Эта статья является днём 148 серии «365 дней истории рака» и представляет открытие наследственного онкологического синдрома как историческое прочтение. Это историко-популярное содержание, а не диагноз и не рекомендация по лечению. По вопросам генетического тестирования, наблюдения и лечения обратитесь к своему врачу и в центр генетического консультирования. Источники проверены; детали, опирающиеся только на один вторичный источник, только на резюме или на непрочитанный текст, отмечены в заметках по проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
