سندرمی که با یک علامت سؤال آغاز شد: لی، فرومنی و چهار خانواده، ۱۹۶۹
در این مقاله
سندرمی که با یک علامت سؤال آغاز شد: لی، فرومنی و چهار خانواده، ۱۹۶۹
دیروز در یک بخش بیمارستان ایستادیم و پرسیدیم آیا بیمار از بیماری خود خبر دارد (روز ۱۴۷). امروز پرسش از یک فرد به یک خانواده می‌رود: چرا در یک شجره‌نامه، نسل به نسل، سرطان‌هایی از انواع بسیار متفاوت پدید می‌آید؟ در ۱۹۶۹ دو پژوهشگر این پرسش را بر پایهٔ چهار خانواده مطرح کردند و عمداً در عنوان مقالهٔ خود علامت سؤال گذاشتند.
پرونده‌های یک بیماری کودکی
بنا بر روایت انجمن آمریکایی پژوهش سرطان (AACR)، فردریک لی و جوزف فرومنی الگویی را که در پرونده‌های رابدومیوسارکوم (سارکومی در بافت نرم که بیشتر در کودکان و نوجوانان دیده می‌شود) به چشم می‌خورد کنار هم گذاشتند. صحنه در این روایت چنین است: دو پسرعمو که دور از هم زندگی می‌کنند، هر دو به‌دلیل رابدومیوسارکوم تحت پیگیری؛ پدر یکی لوسمی حاد داشته و مادر دیگری سرطان پستان؛ بنا بر روایت، هر دو کمی بیش از بیست سال داشتند. جدا از هم این می‌توانست تصادف باشد. بنا بر روایت AACR، فرومنی هنگام آشنایی با لی پنج سال بود که در مؤسسهٔ ملی سرطان (NCI) کار می‌کرد. اما در سخنرانی ۲۰۰۸ فرومنی در مراسم بازنشستگی لی آمده است که لی در یک خانواده چند نوع سرطان را در کودکان و جوانان دیده بود و یک مطالعهٔ چندمرکزی دربارهٔ سرطان کودکی که در آن زمان جریان داشت یافتن خانواده‌های مشابه دیگر را ممکن کرد. ماجرای پسرعموها در این سخنرانی نیست؛ فقط در روایت AACR هست (نک. راستی‌آزمایی).
دو مقاله و یک علامت سؤال
لی و فرومنی نخست چهار خانواده را در شمارهٔ اکتبر ۱۹۶۹ مجلهٔ Annals of Internal Medicine گزارش کردند (جلد ۷۱، شمارهٔ ۴، ص ۷۴۷-۷۵۲). عنوان مقاله «Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome?» («سارکوم‌های بافت نرم، سرطان پستان و دیگر نئوپلاسم‌ها. یک سندرم خانوادگی؟») بود؛ بنا بر روایت فرومنی، بر علامت سؤال لی پافشاری کرد. در همان سال مقالهٔ دوم هم درآمد: Journal of the National Cancer Institute، جلد ۴۳، شمارهٔ ۶، ص ۱۳۶۵-۱۳۷۳ (یک ثبت تاریخ ۱ دسامبر ۱۹۶۹ را می‌دهد)، با عنوان «Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome». به گفتهٔ فرومنی، این عنوان علامت سؤال نداشت.
پذیرش در سال‌های نخست با تردید همراه بود. بنا بر روایت فرومنی، ژنتیک آن زمان حاشیه‌ای شمرده می‌شد و سرطان‌های خانوادگی را ویژهٔ یک عضو می‌دانستند. روایت AACR هم می‌نویسد کار با تردید روبه‌رو شد، چون نشانگر زیستی وجود نداشت. گروه‌های دیگر نیز خانواده‌های مشابه گزارش کردند: در ۱۹۷۸ لینچ و همکاران شجره‌ای با سارکوم ارثی، سرطان پستان، تومور مغزی و لوسمی گزارش کردند؛ در ۱۹۸۲ پیرسن و همکاران دو خانواده را توصیف کردند. این دو گزارش را من فقط از ثبت‌های فهرست منابع مقاله‌ای دیگر می‌شناسم؛ متن آن‌ها را نخوانده‌ام.
سندرم، خوشه‌بندی خانوادگی، فرضیه
«در خانواده سرطان زیاد است» هنوز سندرم را تعریف نمی‌کند: سرطان بیماری شایعی است و در برخی خانواده‌ها تصادفاً خوشه می‌بندد. پیشنهاد لی و فرومنی دقیق‌تر بود: یک آمادگی واحد که در خانواده به ارث می‌رسد و سارکوم، سرطان پستان و تومورهای دیگر را کنار هم می‌آورد. این فرضیه‌ای پیش از اثبات بود، مانند فرضیهٔ کروموزومی بووری در روز ۹۸. یکی از گام‌هایی که آن را تقویت کرد پیگیری آیندهٔ‌نگر ۱۹۸۲ بود: بنا بر روایت AACR، در چهار خانوادهٔ نخستین ۱۶ سرطان تازه دیده شد. سپس در ۱۹۸۸ در Cancer Research (جلد ۴۸، ص ۵۳۵۸-۵۳۶۲، ۱۵ سپتامبر) مقاله‌ای با هفت نویسنده ۲۴ خانواده (kindreds) را گزارش کرد. بنا بر چکیدهٔ آن‌ها، در این خانواده‌ها از ۹۲۳ خویشاوند خونی شمرده‌شده ۱۵۱ نفر سرطان داشتند؛ در ۱۱۹ نفر از این ۱۵۱ نفر (۷۹ درصد) بیماری پیش از ۴۵ سالگی آغاز شده بود. میان تومورها ۵۰ سارکوم استخوان و بافت نرم و ۲۸ سرطان پستان بود؛ تومورهای مغزی (۱۴)، لوسمی (۹) و کارسینوم قشر آدرنال (۴) نیز پیش از ۴۵ سالگی خوشه می‌بستند. الگوی انتقال اتوزومی غالب بود. در این نوشته سندرم به‌اختصار سندرم لی-فرومنی (LFS) نامیده می‌شود. همان مقاله می‌نویسد هشت خانواده پیش‌تر گزارش شده بودند و در شش نفر سرطان دوم با پرتودرمانی مرتبط بود.
از خانواده تا ژن
هنوز نشانگری در کار نبود. در ۱۹۹۰ این وضع عوض شد. بنا بر روایت AACR، p53 در ۱۹۷۹ شناسایی و در ۱۹۸۹ به‌عنوان سرکوبگر تومور بازطبقه‌بندی شده بود. در مقالهٔ ۱۹۹۰ در Science (Malkin, Li, Strong, Fraumeni و دیگران) در پنج خانوادهٔ لی-فرومنی، یعنی همهٔ خانواده‌های بررسی‌شده، جهش ردهٔ زایا در p53 یافت شد. در همان سال Srivastava و همکاران در Nature (جلد ۳۴۸، ص ۷۴۷-۷۴۹) در یک خانوادهٔ لی-فرومنی همان جهش نقطه‌ای را در کدون ۲۴۵ (آسپارتیک اسید به‌جای گلیسین) در فیبروبلاست‌های غیرسرطانی پوست چهار عضو خانواده از دو نسل گزارش کردند. دربارهٔ ترتیب و تقدم دو گروه، منابع من چیزی نمی‌گویند و من هم ادعایی نمی‌کنم.
این یعنی پرسش ۱۹۶۹ پاسخی مولکولی یافته بود: خانواده‌ها نقصی ارثی در ژنی سرکوبگر تومور داشتند. اینکه یک ژن می‌تواند زمینه را برای چنین طیف گسترده‌ای از تومورها فراهم کند، توضیح زیستی الگویی شد که در ۱۹۶۹ فقط مشاهده شده بود. به تاریخ خود p53 و ایدهٔ دو ضربه (کناودسن، ۱۹۷۱) در روزهای آینده بازمی‌گردیم.
بها و محدودیت‌ها
این دانش بها دارد: دانستنِ اینکه خانواده‌ای سندرم را حمل می‌کند یعنی اعلام یک احتمال به کسی که هنوز بیمار نشده است. برگهٔ اطلاعاتی انجمن سندرم لی-فرومنی برای پزشکان بسامد مطلق و تجمعی نخستین سرطان را چنین می‌آورد: در زنان ۵ تا ۱۵ درصد تا ۱۵ سالگی، ۴۰ تا ۵۰ درصد تا ۳۰ سالگی، ۷۵ تا ۹۰ درصد تا ۴۵ سالگی، بیش از ۹۰ درصد تا ۶۰ سالگی؛ در مردان به‌ترتیب ۱۵ تا ۲۵، ۲۰ تا ۴۰، ۴۰ تا ۶۰ و بیش از ۷۰ درصد. این بازه‌ها جمع‌بندی یک انجمن بیماران است؛ خطر نسبی در برابر جمعیت عمومی در آن‌ها نیست و در کسانی که از راه تاریخچهٔ خانوادگی شناسایی می‌شوند خطر ممکن است از کسانی که تصادفاً یافت می‌شوند بالاتر به نظر برسد. همان برگه می‌نویسد برای کشف زودهنگام تومورها ام‌آرآی تمام بدن و ام‌آرآی مغز هر سال و در کودکان سونوگرافی شکم هر سه تا چهار ماه توصیه می‌شود و از بررسی‌های همراه با پرتو «جز در ضرورت پزشکی» پرهیز می‌کنند؛ برای کودکان به Kratz et al. (Clin Cancer Res 2017) ارجاع داده می‌شود. هشدار دربارهٔ پرتو با سرطان‌های دومِ پس از پرتودرمانی در مقالهٔ ۱۹۸۸ هم سازگار است. این‌ها توصیهٔ پزشکی این نوشته نیستند؛ تصمیم دربارهٔ پایش و آزمایش با مشاورهٔ ژنتیک و پزشک گرفته می‌شود. پرسش‌های اخلاقی مانند آزمایش در کودکی و «حق ندانستن» نیز اینجا پیش می‌آید؛ این را از منابع نمی‌گیرم، بلکه از پیوندی می‌گیرم که با پرسش گفتن حقیقت بر بالین بیمار در روز ۱۴۷ برقرار می‌کنم.
آنچه ماند
- ایدهٔ اینکه سرطان‌های متنوع یک خانواده می‌توانند از یک آمادگی واحد برخیزند
- ارزش تاریخچهٔ خانوادگی به‌عنوان سرنخ تشخیصی
- پیوند میان یک ژن (TP53) و طیف گسترده‌ای از تومورها
- سرطان در سنین جوانی و نیاز به مشاورهٔ ژنتیک
آنچه افتاد یا سست شد
- این فرض که «سرطان‌های خانوادگی ویژهٔ یک عضو هستند»
- این تردید که بدون نشانگر زیستی سندرمی وجود ندارد
- توضیح سرطان‌های یک خانواده با تصادف
از چهار خانواده به بیست‌وچهار و از آنجا به یک ژن: ۱۹۶۹-۱۹۹۰. محور از ۱۹۶۵ تا ۱۹۹۵ می‌رود. نشانه‌های سبز تاریخ‌هایی‌اند که چند منبع بر آن‌ها هم‌داستان‌اند؛ نشانه‌های آبی تاریخ‌هایی را نشان می‌دهند که بر یک منبع یا فقط بر یک ثبت در فهرست منابع تکیه دارند. در این نوشته منابع بر سر تاریخ‌ها ناهمخوان نیستند و از این رو نشانهٔ کهربایی نیست. تاریخ‌هایی که فقط سالشان معلوم است در میانهٔ سال رسم شده‌اند.
TP53 در صد بیمار
پیوندی راستی‌آزمودنی از ترکیه هست. در مطالعه‌ای در Turkish Journal of Oncology سال ۲۰۲۰ (جلد ۳۵، شمارهٔ ۲) اوزدمیر و همکاران TP53 را با توالی‌یابی نسل جدید و MLPA در ۱۰۰ زنی بررسی کردند که در ۲۰۱۶-۲۰۱۷ آزمایش BRCA آن‌ها منفی بود و پیش از ۵۰ سالگی سرطان پستان گرفته بودند. بنا بر چکیده، در ۵ نفر از ۱۰۰ بیمار (۵ درصد) گونهٔ TP53 یافت شد؛ ۴ مورد (۴ درصد) بیماری‌زا یا احتمالاً بیماری‌زا بود و یک مورد گونه‌ای با اهمیت نامشخص. نویسندگان آزمایش TP53 را برای بیماران سرطان پستان زیر ۵۰ سال با BRCA منفی، مشاورهٔ ژنتیک برای حاملان و پیگیری چندرشته‌ای توصیه می‌کنند. این مطالعه نمونه‌ای از ۱۰۰ بیمار است و من فقط چکیده را خوانده‌ام؛ از این رو برآوردی از بسامد در ترکیه شمرده نمی‌شود. اینجا آمده تا نشان دهد خطی که از یک خانواده به یک سندرم و به تصمیم برای آزمایش یک ژن می‌رسد در ترکیه هم دنبال می‌شود.
از ۱۹۶۹ تا امروز
چه بررسی شد و چه نامطمئن ماند
- مقالهٔ نخست: Annals of Internal Medicine، اکتبر ۱۹۶۹، جلد ۷۱، شمارهٔ ۴، ص ۷۴۷-۷۵۲ (یک فرهنگ نام‌های پزشکی و یک فهرست منابع؛ متن خوانده نشد). عدد «چهار خانواده» از سخنرانی ۲۰۰۸ فرومنی و روایت AACR می‌آید؛ منابعی که اطلاعات کتاب‌شناختی می‌دهند شمار خانواده‌ها را نمی‌گویند.
- مقالهٔ دوم: JNCI جلد ۴۳، شمارهٔ ۶، ص ۱۳۶۵-۱۳۷۳ (یک ثبت آن را ۱ دسامبر ۱۹۶۹ تاریخ می‌زند)؛ نبودن علامت سؤال از روایت فرومنی می‌آید و در خود مقاله بررسی نشده است.
- عدد «۶۴۸ کودک»: عددی از حافظهٔ من بود؛ نه در روایت AACR یافت شد و نه در مقالهٔ ۱۹۸۸ و از این رو در هیچ جا به کار نرفت.
- ماجرای پسرعموها: فقط در روایت AACR است و در متن سخنرانی فرومنی نیست. منبع واحد.
- آشنایی لی و فرومنی: روایت AACR می‌نویسد فرومنی هنگام دیدار با لی پنج سال بود که در NCI کار می‌کرد؛ در سخنرانی فرومنی از همکاری حدود چهل‌ساله سخن می‌رود. هیچ‌کدام سال دقیقی نمی‌دهند.
- لینچ ۱۹۷۸ و پیرسن ۱۹۸۲: فقط از ثبت‌های فهرست منابع مقاله‌ای از ۱۹۸۴ شناخته‌اند؛ متن‌شان خوانده نشد.
- مقالهٔ ۱۹۸۸: ۲۴ خانواده، ۹۲۳ خویشاوند خونی، ۱۵۱ نفر با سرطان (۱۶۹ نئوپلاسم)، ۷۹ درصد زودهنگام، ۵۰ سارکوم، ۲۸ سرطان پستان؛ فهرست نویسندگان و داده‌ها از منبع است. برآورد نفوذ ژنی در چکیده نیست.
- تاریخ‌های p53: ۱۹۷۹ و ۱۹۸۹ فقط در روایت AACR (منبع واحد).
- مقاله‌های ۱۹۹۰: Malkin و دیگران، Science، پنج خانواده (چکیده)؛ ماه و صفحه‌ها را بررسی نکرده‌ام. Srivastava و دیگران، Nature 348:747-749، یک خانواده، کدون ۲۴۵ (چکیده). فهرست نویسندگان Malkin بریده به نظر می‌رسید. سخنرانی فرومنی این کار را برآمده از «Friend و Malkin (MGH) و خانواده‌های Louise Strong» وصف می‌کند؛ روایت AACR می‌گوید «Harvard و MD Anderson». سازگار است اما در جزئیات متفاوت.
- اعداد خطر: از برگهٔ اطلاعاتی انجمن سندرم لی-فرومنی برای پزشکان؛ جمع‌بندی یک انجمن بیماران است، نه مقالهٔ داوری‌شده. خطر نسبی در برابر جمعیت عمومی ذکر نشده و در منبع نیست.
- توصیه‌های پایش: همان برگه؛ جدول مخدوش بود و تناظر را از اشاره‌های سنی استنباط کرده‌ام. «پروتکل تورنتو» در برگه نیامده و از این رو در نوشته نامی از آن نیست.
- مطالعهٔ ترکیه: فقط چکیده خوانده شد؛ نمونه ۱۰۰ زن. نویسندگان و تاریخ از منبع است.
- کادر دیروز: سال و مجلهٔ نخستین انتشار، شمار خانواده‌ها و سال پیوند با TP53 که در کادر «فردا»ی روز ۱۴۷ وعده شده بود بررسی شد.
ویروسی که وارونه می‌نویسد: تمین، بالتیمور و ترانسکریپتاز معکوس، ۱۹۷۰
امروز از یک خانواده به یک ژن رفتیم. فردا سفری در جهت مخالف: این پرسش که آیا آران‌ای می‌تواند به دی‌ان‌ای بازنویسی شود. تاریخ و اطلاعات گزارش‌های مستقلی را که هوارد تمین و دیوید بالتیمور در ۱۹۷۰ در Nature منتشر کردند بررسی می‌کنم، همراه با فرضیهٔ پیش‌ویروس که تمین زودتر طرح کرده بود و جایزهٔ نوبل ۱۹۷۵. سارکوم مرغ راوس از روز ۹۷ هم بدین‌سان بازمی‌گردد.
یادداشت نویسنده: در این مقاله سخت‌گیرانه‌ترین بررسی را بر خودم در مورد عددها داشتم. عددی در ذهنم جا افتاده بود، «۶۴۸ کودک»؛ وقتی آن را در هیچ منبعی نیافتم، حذفش کردم. تاریخ این سندرم خود تاریخ فاصله میان فرضیه و شاهد است؛ از این رو کوشیدم حافظهٔ خودم را با همان دقت از منبع جدا کنم.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med 1969;71(4):747-752. doi:10.7326/0003-4819-71-4-747 (اطلاعات بررسی شد؛ متن خوانده نشد).
- Li FP, Fraumeni JF Jr. Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Inst 1969;43(6):1365-1373 (اطلاعات بررسی شد؛ متن خوانده نشد).
- Li FP, Fraumeni JF Jr, Mulvihill JJ, Blattner WA, Dreyfus MG, Tucker MA, Miller RW. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res 1988;48:5358-5362 (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF Jr, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science 1990 (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Srivastava S, Zou Z, Pirollo K, Blattner W, Chang EH. Germ-line transmission of a mutated p53 gene in a cancer-prone family with Li-Fraumeni syndrome. Nature 1990;348(6303):747-749. doi:10.1038/348747a0 (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- AACR. Advancing Molecular Epidemiology (Pioneers and Innovators). aacr.org (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. Fred Li retirement tribute with remarks by J. F. Fraumeni Jr. (2008). lfsassociation.org (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Li-Fraumeni Syndrome Association. LFS Fact Sheet for Medical Providers. lfsassociation.org (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد؛ سند یک انجمن بیماران).
- Özdemir TR, Özer Kaya Ö, Emiroğlu M, et al. The frequency and management of TP53 mutation carriers in Turkish patients with BRCA-negative breast cancer under 50 years of age. Turk J Oncol 2020;35(2). doi:10.5505/tjo.2020.2107 (با ابزار خلاصه‌ساز خوانده شد).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner; 2010 (زمینهٔ کلی؛ بخش مربوط برای این مقاله دوباره خوانده نشد).
این مقاله روز ۱۴۸ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و کشف یک سندرم سرطان ارثی را به‌عنوان خوانشی تاریخی روایت می‌کند. محتوایی تاریخی-عمومی است، نه تشخیص و نه توصیهٔ درمانی. برای آزمایش ژنتیک، پایش و تصمیم‌های درمانی با پزشک خود و یک مرکز مشاورهٔ ژنتیک گفت‌وگو کنید. منابع بررسی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط بر یک منبع دست‌دوم، فقط بر یک خلاصه یا بر متنی ناخوانده تکیه دارند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
