أول علاج موجه معتمد من FDA لسرطان المبيض ذي طفرة KRAS

منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، لعلاج البالغين المصابين بسرطان المبيض المصلي منخفض الدرجة الناكس (low-grade serous ovarian cancer، LGSOC) الحامل لطفرة KRAS، مزيج أفوتوميتينيب + ديفاكتينيب (الاسم التجاري Avumpki Fakzynja، Verastem Inc.) موافقة معجلة . ويشمل القرار من تلقوا علاجًا جهازيًا واحدًا على الأقل، على أن يكون أحد العلاجات قائمًا على البلاتين.

أول تدخل موجه لنوع سرطان نادر لكنه مقاوم

يشكل سرطان المبيض المصلي منخفض الدرجة (LGSOC) نحو %5 من سرطانات المبيض، ويصيب عادة النساء الشابات. ويختلف بيولوجيًا عن السرطان المصلي مرتفع الدرجة؛ فهو بطيء المسار لكنه قد يكون مقاومًا للعلاج الكيميائي والهرموني . ولدى نحو %30-50 من مرضى LGSOC توجد طفرة KRAS ، مما يطرح خيارات العلاج الموجه. لكن حتى الآن لم يوجد لمرضى LGSOC الناكس الحامل لطفرة KRAS خيار خاص معتمد من FDA.

مع الموافقة الجديدة، دخل لـ LGSOC ذي طفرة KRAS للمرة الأولى علاج موجه معتمد من FDA الممارسة السريرية.

الأساس العلمي: دراسة RAMP 201 المرحلة 2

تستند موافقة FDA إلى دراسة متعددة المراكز مفتوحة التسمية ضمت 57 مريضًا، من المرحلة 2، وهي RAMP 201 . وتلقى المرضى أفوتوميتينيب (3.2 mg، يومين أسبوعيًا) وديفاكتينيب (200 mg، مرتين يوميًا) بالجرعات الموصى بها ضمن دورات 4 أسابيع.

النتائج الرئيسية:

• معدل الاستجابة (ORR): ‏%44

• مدة الاستجابة (DOR): من 3.3 إلى 31.1 شهرًا

• كان المزيج قد حصل سابقًا على صفة «breakthrough therapy» (علاج اختراقي) و دواء يتيم (orphan drug) .

أظهرت النتائج تأثيرًا واعدًا لدى هذه الفئة النادرة.

ما آليتا عمل أفوتوميتينيب وديفاكتينيب؟

أفوتوميتينيب (مثبط MEK) يثبط إنزيمي MEK1/2 في مسارات RAS/RAF/MEK/ERK، فيوقف تكاثر الخلايا الورمية ويحفز الموت المبرمج. وقد يكون تثبيط MEK في هذا المسار المفرط النشاط بسبب طفرة KRAS فعالًا خصوصًا في أورام KRAS الطافرة.

ديفاكتينيب (مثبط FAK) يقلل حركة الخلايا وغزوها والتأثيرات المثبطة للمناعة في البيئة الورمية عبر كيناز الالتصاق البؤري (FAK). فيمنع انتشار الخلايا الورمية ويتآزر مع مثبطات MEK لزيادة الاستجابة.

الآثار الجانبية الشائعة

شملت الآثار المبلغ عنها بتواتر لا يقل عن %25:

• ارتفاع كرياتين فوسفوكيناز

• تعب وغثيان وإسهال

• ارتفاع إنزيمات الكبد (AST وALT)

• طفح وألم عضلي هيكلي

• اضطراب الرؤية والتهاب جلد شبيه بحب الشباب والتهاب الفم

• انخفاض الكريات البيضاء والصفيحات

رغم إمكان تدبير معظم الآثار، تُوصى متابعة المرضى بعناية أثناء العلاج.

النتيجة

يقدم مزيج أفوتوميتينيب وديفاكتينيب خيارًا طال انتظاره لمرضى LGSOC الناكس ذي طفرة KRAS، وينبغي اعتباره الآن معيارًا جديدًا.

قد يمثل هذا التطور لسرطان المبيض المصلي منخفض الدرجة ذي طفرة KRAS بداية عصر العلاج الموجه . وفي زمن تزداد فيه أهمية التوصيف الجيني، تفتح الموافقات الخاصة بهذه الفئات الجزيئية أبواب أمل جديدة للأطباء والمرضى.