Erste FDA-zugelassene zielgerichtete Therapie für KRAS-mutierten Eierstockkrebs

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem niedriggradigem serösem Ovarialkarzinom (Low-Grade Serous Ovarian Cancer, LGSOC) und KRAS-Mutation der Kombination Avutometinib + Defactinib (Handelsname Avumpki Fakzynja, Verastem Inc.) eine beschleunigte Zulassung erteilt. Die Entscheidung betrifft Patienten, die bereits mindestens eine systemische Therapie erhalten haben, darunter eine platinbasierte Behandlung.

Erste zielgerichtete Behandlung eines seltenen, aber resistenten Krebstyps

Das niedriggradige seröse Ovarialkarzinom (LGSOC) macht etwa 5% aller Eierstockkrebserkrankungen aus und betrifft meist jüngere Frauen. Biologisch unterscheidet sich dieser Subtyp vom hochgradigen serösen Karzinom: Er wächst langsam, kann aber gegen Chemotherapie und Hormontherapie resistent sein. Bei etwa 30-50% der LGSOC-Patienten wird eine KRAS-Mutation nachgewiesen, wodurch zielgerichtete Behandlungen infrage kommen. Bislang gab es jedoch für rezidivierendes LGSOC mit KRAS-Mutation keine spezifische FDA-zugelassene Behandlungsoption.

Mit dieser neuen Zulassung steht bei KRAS-mutiertem LGSOC erstmals eine FDA-zugelassene zielgerichtete Therapie in der klinischen Praxis zur Verfügung.

Wissenschaftliche Grundlage der Zulassung: die Phase-2-Studie RAMP 201

Die FDA-Zulassung beruht auf der multizentrischen, offenen Phase-2-Studie mit 57 Patienten, RAMP 201. Die Patienten erhielten Avutometinib (3,2 mg an zwei Tagen pro Woche) und Defactinib (200 mg zweimal täglich) in der empfohlenen Dosierung in Zyklen von 4 Wochen.

Die wichtigsten Ergebnisse:

• Ansprechrate (ORR): 44%

• Ansprechdauer (DOR): 3,3 bis 31,1 Monate

• Die Kombination hatte zuvor den Status einer „Breakthrough Therapy“ und den eines Orphan-Arzneimittels erhalten.

Die Ergebnisse zeigten ein vielversprechendes Wirksamkeitsprofil für diese seltene Patientengruppe.

Wie wirken Avutometinib und Defactinib?

Avutometinib ist ein MEK-Inhibitor. Durch Hemmung der MEK1/2-Enzyme im RAS/RAF/MEK/ERK-Signalweg stoppt es die Vermehrung von Tumorzellen und löst programmierten Zelltod aus. Da dieser Signalweg bei KRAS-Mutationen überaktiviert ist, kann die MEK-Hemmung besonders bei KRAS-mutierten Tumoren wirksam sein.

Defactinib ist ein FAK-Inhibitor. Über die fokale Adhäsionskinase (FAK) verringert es Zellbewegung, Invasion und immunsuppressive Effekte in der Tumormikroumgebung. Dadurch hemmt es die Ausbreitung von Tumorzellen und steigert das Ansprechen durch Synergie mit MEK-Inhibitoren.

Häufige Nebenwirkungen

Zu den mit einer Häufigkeit von mindestens 25% gemeldeten Nebenwirkungen zählten:

• Erhöhte Kreatinphosphokinase

• Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall

• Erhöhte Leberenzyme (AST, ALT)

• Hautausschlag, Muskel- und Skelettschmerzen

• Sehstörungen, akneiforme Dermatitis, Stomatitis

• Verminderte Leukozyten- und Thrombozytenzahlen

Obwohl die meisten Nebenwirkungen beherrschbar waren, wird während der Behandlung eine sorgfältige Überwachung empfohlen.

Fazit

Die Kombination aus Avutometinib und Defactinib bietet Patienten mit rezidivierendem KRAS-mutiertem LGSOC eine lange erwartete Behandlungsoption und sollte nun als neuer Standard betrachtet werden.

Dieser Fortschritt könnte bei KRAS-mutiertem niedriggradigem serösem Eierstockkrebs den Beginn der Ära zielgerichteter Therapie markieren. Da die genetische Profilierung zunehmend wichtiger wird, eröffnen Zulassungen für solche molekularen Untergruppen sowohl Ärzten als auch Patienten neue Hoffnung.