Prima terapie țintită aprobată de FDA pentru cancerul ovarian cu mutație KRAS

Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a acordat, pentru tratarea pacienților adulți cu cancer ovarian seros de grad scăzut recidivat (LGSOC), cu mutație KRAS, asocierii avutometinib + defactinib (denumire comercială Avumpki Fakzynja, Verastem Inc.) aprobarea accelerată . Decizia se aplică pacienților care au primit anterior cel puțin un tratament sistemic, dintre care unul trebuie să fi fost pe bază de platină.

Prima intervenție țintită pentru un tip de cancer rar, dar rezistent

Cancerul ovarian seros de grad scăzut (LGSOC) reprezintă aproximativ 5% din toate cancerele ovariene și apare, de obicei, la femeile tinere. Acest subtip diferă biologic de carcinomul seros de grad înalt: are o evoluție lentă, dar poate fi rezistent la chimioterapie și terapii hormonale . La aproximativ 30-50% dintre pacienții cu LGSOC se identifică o mutație KRAS — ceea ce deschide posibilitatea terapiilor țintite pentru acești pacienți. Până acum însă, nu exista o opțiune terapeutică specifică aprobată de FDA pentru pacienții cu LGSOC recidivat cu mutație KRAS .

Prin această nouă aprobare, în practica clinică a intrat, pentru LGSOC cu mutație KRAS, pentru prima dată o terapie țintită aprobată de FDA .

Baza științifică a aprobării: studiul de fază 2 RAMP 201

Aprobarea FDA se bazează pe studiul multicentric, deschis, de fază 2, care a inclus 57 de pacienți, RAMP 201 . Pacienților li s-a administrat asocierea avutometinib (3,2 mg, în două zile pe săptămână) și defactinib (200 mg, de două ori pe zi), la dozele recomandate, în cicluri de 4 săptămâni.

Principalele rezultate:

• Rata răspunsului (ORR): 44%

• Durata răspunsului (DOR): de la 3,3 la 31,1 luni

• Asocierea primise anterior statutul de „terapie inovatoare” (breakthrough therapy) și de medicament orfan (orphan drug) .

Aceste rezultate au evidențiat un profil de eficacitate promițător în acest grup rar de pacienți.

Cum acționează avutometinibul și defactinibul?

Avutometinib (inhibitor MEK) oprește multiplicarea celulelor tumorale și declanșează moartea celulară programată prin inhibarea enzimelor MEK1/2 din calea RAS/RAF/MEK/ERK. În această cale, hiperactivată ca urmare a mutației KRAS, inhibarea MEK poate fi eficientă mai ales în tumorile cu mutație KRAS.

Defactinib (inhibitor FAK) reduce mișcarea celulară, invazia și efectele imunosupresoare din micromediul tumoral prin intermediul kinazei de adeziune focală (FAK). Astfel, împiedică răspândirea celulelor tumorale și crește răspunsul la tratament prin acțiune sinergică cu inhibitorii MEK.

Reacții adverse frecvente

Reacțiile adverse raportate cu o frecvență de cel puțin 25% au inclus:

• Creșterea creatin-fosfokinazei

• Oboseală, greață, diaree

• Creșterea enzimelor hepatice (AST, ALT)

• Erupție cutanată, durere musculoscheletală

• Tulburări de vedere, dermatită acneiformă, stomatită

• Scăderea numărului de leucocite și trombocite

Deși majoritatea reacțiilor adverse pot fi gestionate, se recomandă monitorizarea atentă a pacienților pe parcursul tratamentului.

Concluzie

Asocierea avutometinibului cu defactinib oferă o opțiune terapeutică mult așteptată pacienților cu LGSOC recidivat cu mutație KRAS și ar trebui considerată acum un nou standard.

Această evoluție poate marca, pentru cancerul ovarian seros de grad scăzut cu mutație KRAS, începutul erei terapiei țintite . În prezent, când profilarea genetică devine tot mai importantă, aprobările specifice unor astfel de subgrupuri moleculare oferă noi speranțe atât clinicienilor, cât și pacienților.