KRAS-მუტირებული საკვერცხის კიბოსთვის FDA-ს მიერ დამტკიცებული პირველი მიზნობრივი მკურნალობა

აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) KRAS მუტაციის მქონე რეციდიული დაბალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის კიბოს (low-grade serous ovarian cancer, LGSOC) მქონე ზრდასრული პაციენტების სამკურნალოდ ავუტომეტინიბის + დეფაქტინიბის კომბინაციას — სავაჭრო დასახელება Avumpki Fakzynja, Verastem Inc. — დაჩქარებული დამტკიცება მიანიჭა. გადაწყვეტილება ეხება პაციენტებს, რომლებსაც მანამდე სულ მცირე ერთი სისტემური მკურნალობა აქვთ მიღებული და მათგან ერთი პლატინაზე უნდა ყოფილიყო დაფუძნებული.

იშვიათი, თუმცა მდგრადი კიბოს ტიპის პირველი მიზნობრივი მკურნალობა

დაბალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის კიბო (LGSOC) საკვერცხის კიბოს ყველა შემთხვევის დაახლოებით 5%-ს შეადგენს და ჩვეულებრივ ახალგაზრდა ქალებში გვხვდება. ეს ქვეტიპი მაღალი ხარისხის სეროზული კარცინომისგან ბიოლოგიურად განსხვავდება: ნელა მიმდინარეობს, თუმცა ქიმიოთერაპიისა და ჰორმონული მკურნალობებისადმი მდგრადი შეიძლება იყოს. LGSOC-ის მქონე პაციენტების დაახლოებით 30-50%-ში KRAS მუტაცია ვლინდება, რაც მიზნობრივი მკურნალობის არჩევანს აქტუალურს ხდის. თუმცა აქამდე KRAS-მუტირებული რეციდიული LGSOC-ის მქონე პაციენტებისთვის FDA-ს მიერ დამტკიცებული სპეციფიკური სამკურნალო არჩევანი არ არსებობდა.

ამ ახალი დამტკიცებით KRAS-მუტირებული LGSOC-ისთვის პირველი FDA-დამტკიცებული მიზნობრივი მკურნალობა შევიდა კლინიკურ პრაქტიკაში.

დამტკიცების მეცნიერული საფუძველი: RAMP 201 მე-2 ფაზის კვლევა

FDA-ს დამტკიცება ეფუძნება 57 პაციენტის მონაწილე მრავალცენტრულ, ღია, მე-2 ფაზის RAMP 201 კვლევას. პაციენტებს რეკომენდებული დოზებით უტარდებოდათ ავუტომეტინიბი (3,2 mg, კვირაში ორი დღე) და დეფაქტინიბი (200 mg, დღეში ორჯერ), 4-კვირიანი ციკლების სახით.

ძირითადი მიგნებები:

• პასუხის მაჩვენებელი (ORR): 44%

• პასუხის ხანგრძლივობა (DOR): 3,3-დან 31,1 თვემდე

• კომბინაციას მანამდე მიღებული ჰქონდა „გარღვევითი თერაპიის“ და იშვიათი დაავადების პრეპარატის — orphan drug — სტატუსები.

ამ შედეგებმა ამ იშვიათ პაციენტთა ჯგუფში მოქმედების იმედისმომცემი პროფილი აჩვენა.

როგორია ავუტომეტინიბისა და დეფაქტინიბის მოქმედების მექანიზმები?

ავუტომეტინიბი MEK ინჰიბიტორია: RAS/RAF/MEK/ERK გზებში არსებული MEK1/2 ფერმენტების ინჰიბირებით სიმსივნურ უჯრედებში გამრავლებას აჩერებს და დაპროგრამებულ უჯრედულ სიკვდილს იწვევს. KRAS მუტაციის გამო ჭარბად გააქტიურებულ ამ გზაში MEK-ის დათრგუნვა განსაკუთრებით KRAS-მუტირებულ სიმსივნეებში შეიძლება ეფექტური იყოს.

დეფაქტინიბი FAK ინჰიბიტორია: ფოკალური ადჰეზიის კინაზის (FAK) მეშვეობით ამცირებს უჯრედების მოძრაობას, ინვაზიასა და სიმსივნის მიკროგარემოში იმუნოდამთრგუნველ მოქმედებას. ამით აფერხებს სიმსივნური უჯრედების გავრცელებას და MEK ინჰიბიტორებთან სინერგიულად მოქმედებით მკურნალობაზე პასუხს ზრდის.

ხშირი გვერდითი ეფექტები

სულ მცირე 25% სიხშირით აღწერილ გვერდით ეფექტებს შორის იყო:

• კრეატინფოსფოკინაზის მომატება

• დაღლილობა, გულისრევა, დიარეა

• ღვიძლის ფერმენტების მომატება (AST, ALT)

• გამონაყარი, კუნთ-სახსროვანი ტკივილი

• მხედველობის დარღვევები, აკნეს მსგავსი დერმატიტი, სტომატიტი

• ლეიკოციტებისა და თრომბოციტების რაოდენობის შემცირება

გვერდითი ეფექტების უმეტესობა მართვადი იყო, თუმცა მკურნალობისას პაციენტების ყურადღებით მონიტორინგია რეკომენდებული.

დასკვნა

ავუტომეტინიბისა და დეფაქტინიბის კომბინაცია რეციდიული KRAS-მუტირებული LGSOC პაციენტებისთვის დიდი ხნის ნანატრ სამკურნალო არჩევანს იძლევა და უკვე ახალ სტანდარტად უნდა განიხილებოდეს.

ეს სიახლე KRAS-მუტირებული დაბალი ხარისხის სეროზული საკვერცხის კიბოსთვის მიზნობრივი მკურნალობის ეპოქის დასაწყისი შეიძლება იყოს. გენეტიკური პროფილირების მზარდი მნიშვნელობის პირობებში ასეთი მოლეკულური ქვეჯგუფებისთვის სპეციფიკური დამტკიცებები ახალ იმედს იძლევა როგორც კლინიცისტებისთვის, ისე პაციენტებისთვის.