Первая одобренная FDA таргетная терапия рака яичников с мутацией KRAS

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) предоставило для лечения взрослых с рецидивирующим серозным раком яичников низкой степени злокачественности (LGSOC) и мутацией KRAS комбинации авутометиниб + дефактиниб (торговое название Avumpki Fakzynja, Verastem Inc.) ускоренное одобрение . Решение касается пациентов, ранее получивших как минимум одну системную терапию, причем одна из них должна быть платиносодержащей.

Первая таргетная терапия редкого, но устойчивого вида рака

Серозный рак яичников низкой степени злокачественности (LGSOC) составляет около 5% всех случаев рака яичников и обычно встречается у молодых женщин. Биологически он отличается от серозной карциномы высокой степени злокачественности: развивается медленно, но может быть устойчивым к химиотерапии и гормональному лечению . Примерно у 30-50% пациентов с LGSOC выявляется мутация KRAS , что открывает возможности таргетного лечения. Однако до настоящего времени для пациентов с рецидивирующим LGSOC с мутацией KRAS специального одобренного FDA варианта терапии не существовало.

Благодаря новому решению при KRAS-мутантном LGSOC первая одобренная FDA таргетная терапия вошла в клиническую практику.

Научная основа одобрения: исследование фазы 2 RAMP 201

Одобрение FDA основано на многоцентровом открытом исследовании фазы 2 с участием 57 пациентов — RAMP 201 . Пациенты получали рекомендованную комбинацию авутометиниба (3,2 mg, два дня в неделю) и дефактиниба (200 mg, дважды в сутки) в 4-недельных циклах.

Основные результаты:

• Частота объективного ответа (ORR): 44%

• Продолжительность ответа (DOR): от 3,3 до 31,1 месяца

• Ранее комбинация получила статусы «прорывная терапия» и орфанный препарат .

Результаты показали перспективный профиль действия в этой редкой группе пациентов.

Как действуют авутометиниб и дефактиниб?

Авутометиниб (ингибитор MEK) подавляет ферменты MEK1/2 пути RAS/RAF/MEK/ERK, останавливая пролиферацию и запуская запрограммированную гибель опухолевых клеток. Подавление этого чрезмерно активированного из-за KRAS пути может быть особенно эффективно в KRAS-мутантных опухолях.

Дефактиниб (ингибитор FAK) через киназу фокальной адгезии (FAK) уменьшает движение клеток, инвазию и иммуносупрессивные эффекты опухолевого микроокружения. Препятствуя распространению опухолевых клеток, он синергично действует с ингибиторами MEK и усиливает ответ.

Частые нежелательные явления

К явлениям с частотой не менее 25% относились:

• Повышение креатинфосфокиназы

• Утомляемость, тошнота, диарея

• Повышение печеночных ферментов (AST, ALT)

• Сыпь, скелетно-мышечная боль

• Нарушения зрения, акнеподобный дерматит, стоматит

• Снижение лейкоцитов и тромбоцитов

Большинство явлений поддавались контролю, однако во время лечения рекомендуется тщательное наблюдение.

Заключение

Комбинация авутометиниба и дефактиниба предлагает давно ожидаемый вариант при рецидивирующем KRAS-мутантном LGSOC, и теперь ее следует рассматривать как новый стандарт.

Это достижение может стать началом эры таргетного лечения KRAS-мутантного серозного рака яичников низкой степени злокачественности. По мере роста значения генетического профилирования одобрения для конкретных молекулярных подгрупп открывают новые возможности и пациентам, и клиницистам.