نخستین درمان هدفمند تأییدشده FDA برای سرطان تخمدان دارای جهش KRAS

سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای درمان بزرگسالان مبتلا به سرطان سروزی کم‌درجه تخمدان عودکرده (LGSOC) دارای جهش KRAS، به ترکیب آووتومتینیب + دفاکتینیب با نام تجاری Avumpki Fakzynja(Verastem Inc.) تأیید تسریع‌شده داد. این تصمیم بیمارانی را شامل می‌شود که قبلاً دست‌کم یک درمان سیستمیک دریافت کرده‌اند و یکی از آن‌ها باید مبتنی بر پلاتین بوده باشد.

نخستین مداخله هدفمند برای سرطانی نادر اما مقاوم

سرطان سروزی کم‌درجه تخمدان (LGSOC) تقریباً 5% تمام سرطان‌های تخمدان را تشکیل می‌دهد و معمولاً در زنان جوان دیده می‌شود. این زیرنوع از نظر زیستی با کارسینوم سروزی پر‌درجه متفاوت است: سیر آهسته‌ای دارد، اما به شیمی‌درمانی و درمان‌های هورمونی مقاوم ممکن است باشد. در حدود 30-50% بیماران LGSOC، جهش KRAS شناسایی می‌شود؛ در نتیجه گزینه‌های درمان هدفمند برای این بیماران مطرح می‌شوند. بااین‌حال، تاکنون برای بیماران مبتلا به LGSOC عودکرده دارای جهش KRAS گزینه درمان اختصاصی تأییدشده توسط FDA وجود نداشت.

با این تأیید جدید، برای LGSOC دارای جهش KRAS، نخستین درمان هدفمند تأییدشده توسط FDA وارد کار بالینی شده است.

مبنای علمی تأیید: مطالعه فاز 2 RAMP 201

تأیید FDA بر مطالعه چندمرکزی و باز فاز 2 با شرکت 57 بیمار، یعنی RAMP 201 استوار است. بیماران ترکیب آووتومتینیب (3.2 mg، دو روز در هفته) و دفاکتینیب (200 mg، دو بار در روز) را با دوز توصیه‌شده در دوره‌های 4 هفته‌ای دریافت کردند.

یافته‌های اصلی:

• نرخ پاسخ (ORR): 44%

• مدت پاسخ (DOR): 3.3 تا 31.1 ماه

• این ترکیب پیش‌تر عنوان‌های «درمان تحول‌آفرین» و داروی بیماری نادر (orphan drug) را دریافت کرده بود.

این نتایج در این گروه نادر بیماران، نمایه اثری امیدبخش نشان دادند.

آووتومتینیب و دفاکتینیب چگونه اثر می‌کنند؟

آووتومتینیب (مهارکننده MEK)، با مهار آنزیم‌های MEK1/2 در مسیر RAS/RAF/MEK/ERK، تکثیر سلول‌های تومور را متوقف می‌کند و مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی را برمی‌انگیزد. در این مسیر که با جهش KRAS بیش‌فعال می‌شود، مهار MEK به‌ویژه در تومورهای دارای جهش KRAS می‌تواند مؤثر باشد.

دفاکتینیب (مهارکننده FAK)، از طریق کیناز چسبندگی کانونی (FAK)، حرکت و تهاجم سلول و آثار سرکوب‌کننده ایمنی در ریزمحیط تومور را کاهش می‌دهد. به این ترتیب ضمن جلوگیری از انتشار سلول‌های تومور، با مهارکننده‌های MEK اثر هم‌افزا دارد و پاسخ درمانی را افزایش می‌دهد.

عوارض شایع

عوارض گزارش‌شده با فراوانی دست‌کم 25% شامل موارد زیر بودند:

• افزایش کراتین فسفوکیناز

• خستگی، تهوع و اسهال

• افزایش آنزیم‌های کبدی (AST، ALT)

• بثورات پوستی و درد عضلانی‌ـ‌اسکلتی

• اختلال بینایی، درماتیت آکنه‌ای و استوماتیت

• کاهش شمار گلبول‌های سفید و پلاکت‌ها

هرچند بیشتر عوارض قابل‌کنترل‌اند، پایش دقیق بیماران در طول درمان توصیه می‌شود.

نتیجه

ترکیب آووتومتینیب و دفاکتینیب گزینه‌ای است که بیماران LGSOC عودکرده دارای جهش KRAS مدت‌ها در انتظار آن بودند و اکنون این ترکیب باید استاندارد جدید دانسته شود.

این پیشرفت برای سرطان سروزی کم‌درجه تخمدان دارای جهش KRAS ممکن است آغاز دوران درمان هدفمند باشد. امروزه که تعیین نمایه ژنتیکی اهمیت بیشتری پیدا می‌کند، تأییدهای اختصاصی برای چنین زیرگروه‌های مولکولی، هم برای پزشکان و هم برای بیماران دریچه‌های تازه امید می‌گشاید.