بروتوكول Amivantamab (Rybrevant) + Karboplatin + Pemetrekset

نظام Amivantamab (Rybrevant) وKarboplatin وPemetrekset توليفة معتمدة من FDA في الخط الأول، تجمع العلاج الكيميائي والموجّه لمرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) المتقدم الإيجابي لطفرة EGFR Exon 20 insertion.

Amivantamab (Rybrevant)

• الفئة: جسم مضاد وحيد النسيلة ثنائي النوعية
• الهدف: EGFR (مستقبل عامل نمو البشرة) وMET
• آلية العمل: يرتبط بمستقبلي EGFR وMET فيوقف نمو الورم وتكاثر الخلايا. ويساعد على القضاء على الخلايا الورمية بتنشيط خلايا الجهاز المناعي.
• الخصائص: فعال لدى مرضى KHDAK ذوي طفرة EGFR exon 20 insertion. وتشيع تفاعلات التسريب، وتلزم المعالجة التمهيدية بمضاد الهيستامين والستيرويد.
• الإعطاء: وريديًا (IV)، أسبوعيًا أو كل أسبوعين (في مرحلة الصيانة)

Karboplatin

• الفئة: عامل علاج كيميائي مؤلكل مشتق من البلاتين
• آلية العمل: يُنشئ روابط متصالبة في DNA، فيوقف انقسام الخلية ويؤدي إلى الاستماتة (الموت الخلوي المبرمج).
• الخصائص: يُستخدم بديلًا لـcisplatin بسبب انخفاض خطر السمية الدموية. وتُحسب الجرعة عادة وفق AUC (المساحة تحت المنحنى)، ويشيع AUC 5.
• الآثار الجانبية: قلة العدلات والصفيحات وفقر الدم والغثيان والقيء
• الإعطاء: تسريب IV كل 21 يومًا

Pemetrekset (Alimta)

• الفئة: مضاد استقلاب (مضاد الفولات)
• آلية العمل: يثبط الإنزيمات المعتمدة على الفولات داخل الخلية، فيخل بتصنيع DNA وRNA ويمنع تكاثر الخلايا.
• الخصائص: يُستخدم عادة في KHDAK غير الحرشفي. ويُعطى مع حمض الفوليك وفيتامين B12 لتقليل السمية. وتُوصى معالجة تمهيدية بـdeksametazon لتقليل خطر الطفح.
• الآثار الجانبية: التعب وفقر الدم وقلة العدلات والتهاب المخاطية والغثيان والقيء
• الإعطاء: تسريب IV كل 21 يومًا (خلال الاستحثاث والصيانة)

هدف العلاج

لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) المتقدم ذي طفرة إدخال EGFR Exon 20:

• إيقاف نمو الورم: يحجب Amivantamab مسارات إشارات EGFR وMET، فيمنع نمو الخلايا الورمية وتكاثرها.
•  تقليل العبء الورمي بالعلاج الكيميائي: يُستهدف تقليص كتلة الورم بقتل الخلايا السرطانية مباشرة بأدوية سامة للخلايا مثل karboplatin وpemetrekset.
• ضبط الأورام المقاومة بالعلاج الموجّه: طفرة إدخال EGFR exon 20 مقاومة لمثبطات EGFR التقليدية (مثل erlotinib وgefitinib). وAmivantamab فعال خصوصًا ضد هذه الطفرات.
• تأخير تقدم المرض وإطالة العمر: أطالت هذه التوليفة الثلاثية البقاء دون تقدم في الدراسات السريرية، وزادت معدلات الاستجابة الموضوعية لدى بعض المرضى.
• تحقيق سيطرة طويلة الأمد مع الحفاظ على جودة الحياة قدر الإمكان: الهدف تقديم علاج قابل للتحمل يتناسب مع الحالة العامة للمريض، مع متابعة الآثار الجانبية.

كيف يعمل بروتوكول Amivantamab (Rybrevant) + Karboplatin + Pemetrekset؟

Karboplatin وpemetrekset دواءان كيميائيان مصممان لإبطاء نمو الخلايا السرطانية وقتلها.

Amivantamab جسم مضاد وحيد النسيلة يرتبط بمستقبلي EGFR (مستقبل عامل نمو البشرة) وMET (الانتقال اللحمي-الظهاري) على سطح خلايا سرطان الرئة.

وينتج عن هذا الارتباط:

• حجب المسارات التي ترسل إشارات النمو والانقسام إلى الخلايا السرطانية.
• وتسهيل تعرف خلايا الجهاز المناعي إليها، مما قد يتيح للجهاز المناعي القضاء عليها.

Amivantamab فعال لدى المرضى ذوي طفرة إدخال exon 20 في جين EGFR. وقد تكون هذه الطفرة مقاومة لبعض الأدوية الأخرى التي تستهدف EGFR.

لذا يمكن تحديد وجود هذه الطفرة بفحوص جينية معتمدة من FDA قبل بدء العلاج.

استطباب العلاج

لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا غير الحرشفي المتقدم أو النقيلي الإيجابي لـEGFR Exon 20 Insertion:

• المشخّصين حديثًا،
• والذين لم يتلقوا علاجًا جهازيًا،
• والحاملين لطفرة EGFR Exon 20 insertion،
• وذوي المرض المتقدم (المرحلة IV) أو المتقدم موضعيًا غير الملائم لجراحة شافية،
• وغير الملائمين لمثبط PD-(L)1،

يمكن استخدام توليفة amivantamab + karboplatin + pemetrekset في الخط الأول.

حالات غير ملائمة للعلاج

• المرضى دون طفرة EGFR Exon 20 Insert: هذا العلاج فعال فقط لدى حاملي طفرة EGFR exon 20 insertion. والمرضى الذين لم تُثبت جزيئيًا لديهم غير ملائمين لهذا البروتوكول.
• تاريخ من فرط الحساسية الشديد (التحسس): يُمنع العلاج قطعًا لدى من لديهم تاريخ من فرط الحساسية الشديد (التأق أو تفاعل تسريب شديد) تجاه Amivantamab أو karboplatin أو pemetrekset.
• القصور الكلوي الشديد: يُطرح Pemetrekset عبر وظائف الكلى. ولا يُوصى به عند تصفية كرياتينين <45 mL/dk.
• قصور نقي العظم المتقدم: استخدام karboplatin وpemetrekset محفوف بالخطر عند قلة عدلات أو صفيحات أو فقر دم شديد. ويجب تأجيل العلاج عند العدوى النشطة أو الإنتان ونحوهما.
• مرض مناعي ذاتي نشط أو تثبيط مناعي: قد يُحدث Amivantamab تأثيرات متواسطة بالمناعة. يجب الحذر لدى مرضى المناعة الذاتية الشديدة (مثل الذئبة والتهاب المفاصل الروماتويدي والوهن العضلي) أو متلقي المثبطات المناعية.
• الحمل والرضاعة: قد يضر العلاج المضغة/الجنين. وهو مضاد استطباب أثناء الحمل والرضاعة. ومنع الحمل الفعال ضروري طوال العلاج ولفترة محددة بعده.
• الأمراض القلبية الخطيرة: يلزم تقييم دقيق لدى مرضى قصور القلب الاحتقاني الشديد أو ارتفاع الضغط غير المضبوط أو مرض القلب الإقفاري النشط.

وضع تغطية SGK

حتى يوليو 2025، لم تكن توليفة Amivantamab (Rybrevant) + Karboplatin + Pemetrekset مشمولة بتغطية SGK في تركيا. ويُغطى Karboplatin وPemetrekset في الاستطبابات المناسبة، أما amivantamab فلا.

فاصل الجرعات

يُعطى العلاج بدورات من 21 يومًا. وفي أول 4 دورات تُعطى جميع الأدوية معًا (الاستحثاث)، ثم يستمر amivantamab وpemetrekset فقط (الصيانة).

Amivantamab، تُحدد جرعته بحسب وزن المريض. ويُعطى وريديًا (IV) بجرعة 1050 mg لمن يقل وزنهم عن 80 kg، وبجرعة 1400 mg لمن يزنون 80 kg أو أكثر. وتُقسم الجرعة الأولى عادة على 2 يومين لتقليل تفاعلات التسريب. ويمكن إعطاء الدورات اللاحقة في يوم واحد. ويُعطى كل 21 يومًا في الاستحثاث، وأسبوعيًا أولًا ثم كل أسبوعين في الصيانة.

Karboplatin، دواء كيميائي تُحدد جرعته وفق مساحة سطح الجسم ووظيفة الكلى. ويُعطى عادة بجرعة AUC 5 وريديًا كجرعة واحدة كل 21 يومًا، وفقط في أول 4 دورات (الاستحثاث).

Pemetrekset، يُعطى وريديًا (IV) بجرعة ثابتة 500 mg/m². ويستمر إعطاؤه كل 21 يومًا مع karboplatin وamivantamab في الاستحثاث، ومع amivantamab وحده في الصيانة.

حالات تستدعي الانتباه

مخاطر مهمة مرتبطة بـAmivantamab:

• تفاعلات التسريب: هي الأثر الجانبي الأكثر شيوعًا، خصوصًا مع الجرعة الأولى. قد تظهر حمى ورعشة وهبوط ضغط وضيق نفس. والمعالجة التمهيدية بمضاد هيستامين وخافض حرارة وستيرويد إلزامية. ويُقسم التسريب الأول عادة على يومين ويُعطى ببطء.
• طفح جلدي واندفاع شبيه بحب الشباب: قد يحدث مع مثبطات EGFR، وعادة على الوجه والجذع. ويُعطى علاج موضعي أو جهازي عند الحاجة.
• نقص المغنيسيوم واضطرابات الشوارد الأخرى: تُراقب مستويات المغنيسيوم والبوتاسيوم والكالسيوم في المصل وتُعوّض عند الحاجة.
• السمية الرئوية (نادرة): عند ظهور أعراض جديدة كالسعال وضيق النفس، ينبغي تقييم داء الرئة الخلالي.

مخاطر مهمة مرتبطة بـKarboplatin:

• كبت نقي العظم: قلة العدلات وفقر الدم وقلة الصفيحات من أشيع الآثار. ويُراقب تعداد الدم مرارًا، وتُخفض الجرعة أو يوقف العلاج مؤقتًا عند الحاجة.
• وظيفة الكلى: رغم انخفاض خطر السمية الكلوية، يجب مراقبة وظيفة الكلى.
• حساب جرعة الدواء وفق AUC: يجب قياس GFR بدقة وحساب الجرعة بعناية.

مخاطر مهمة مرتبطة بـPemetrekset:

• التهاب المخاطية والتعب والسمية الدموية: آثار جانبية شائعة. ويمكن تقليل السمية بحمض الفوليك وفيتامين B12.
• المعالجة التمهيدية ضرورية: يُعطى الكورتيكوستيرويد (deksametazon) قبل العلاج وبعده. ويبدأ دعم حمض الفوليك وفيتامين B12 قبل العلاج بـ7 أيام ويستمر طواله. وهو مضاد استطباب عند اختلال وظيفة الكلى (تصفية الكرياتينين <45 mL/dk).

من ناحية المتابعة السريرية العامة:

• تُقيَّم حالة الأداء (ECOG) بانتظام.
• عند ظهور الآثار الجانبية، خصوصًا السمية بدرجة 3. أو أعلى، قد يُتخذ قرار خفض الجرعة أو تأخيرها أو إيقافها.
• لا يُستخدم أثناء الحمل والرضاعة. ويُوصى بمنع حمل فعال.
• تُقيَّم الشوارد واختبارات الكلى والكبد قبل كل دورة.

الآثار الجانبية

تستند أشيع آثار توليفة Amivantamab (Rybrevant) + Karboplatin + Pemetrekset في علاج سرطان الرئة إلى بيانات الدراسات السريرية. ورغم أن لكل دواء في هذا النظام الثلاثي آثاره الخاصة، تشمل الآثار الشائعة للتوليفة ما يلي:

• انخفاض خلايا الدم البيضاء (قلة الكريات البيضاء) 59%
• احمرار الأظافر وتورمها وتغير لونها 56%
• الطفح الجلدي 54%
• انخفاض خلايا الدم الحمراء (فقر الدم) 50%
• تفاعل التسريب 42%
• الإمساك 40%
• الغثيان 36%
• قلة الصفيحات 36%
• فقد الشهية 36%
• طفح شبيه بحب الشباب (عدّي الشكل) 31%
• تورم الذراعين والساقين (وذمة محيطية) 30%
• تقرحات الفم والتهابه (التهاب المخاطية) 25%
• الإسهال 21%
• القيء 21%
• الوهن والضعف 20%
• الحمى 16%
• التعب 15%
• السعال 14%
• الحمى مع قلة العدلات (حمى + انخفاض خلايا الدم البيضاء) 3%