Protocol de tratament cu amivantamab (Rybrevant) + carboplatină + pemetrexed

Schema de tratament cu amivantamab (Rybrevant), carboplatină și pemetrexed este o combinație de chimioterapie și terapie țintită, autorizată de FDA ca primă linie la pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru mutația de inserție în exonul 20 al EGFR.

Amivantamab (Rybrevant)

• Clasă: Anticorp monoclonal bispecific
• Țintă: EGFR (receptorul factorului de creștere epidermal) și MET
• Mecanism de acțiune: Se leagă de receptorii EGFR și MET și oprește creșterea tumorii și multiplicarea celulelor. Activează celulele sistemului imunitar, ajutând la distrugerea celulelor tumorale.
• Caracteristici: Este eficient la pacienții cu NSCLC care au mutație de inserție în exonul 20 al EGFR. Reacțiile la perfuzie sunt frecvente și necesită premedicație cu antihistaminic și steroid.
• Administrare: Intravenos (IV), săptămânal sau la fiecare două săptămâni (în întreținere)

Carboplatină

• Clasă: Agent chimioterapic alchilant derivat de platină
• Mecanism de acțiune: Formează legături încrucișate în ADN, oprește diviziunea celulară și provoacă apoptoză (moarte celulară programată).
• Caracteristici: Este utilizată ca alternativă la cisplatină datorită riscului redus de toxicitate hematologică. Doza se calculează de obicei după AUC (aria de sub curbă); AUC 5 este folosit frecvent.
• Reacții adverse: Neutropenie, trombocitopenie, anemie, greață-vărsături
• Administrare: Perfuzie IV la fiecare 21 de zile

Pemetrexed (Alimta)

• Clasă: Antimetabolit (antagonist al folaților)
• Mecanism de acțiune: Inhibă enzimele intracelulare dependente de folați, perturbă sinteza ADN și ARN și împiedică multiplicarea celulară.
• Caracteristici: Se utilizează de obicei în NSCLC nescuamos. Se administrează cu acid folic și vitamina B12 pentru reducerea toxicității. Se recomandă premedicație cu dexametazonă pentru reducerea riscului de erupție cutanată.
• Reacții adverse: Oboseală, anemie, neutropenie, mucozită, greață-vărsături
• Administrare: Perfuzie IV la fiecare 21 de zile (în inducție și întreținere)

Scopul tratamentului

La pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat și mutație de inserție în exonul 20 al EGFR:

• Oprirea creșterii tumorii: Amivantamabul blochează căile de semnalizare EGFR și MET, împiedicând creșterea și multiplicarea celulelor tumorale.
•  Reducerea încărcăturii tumorale prin chimioterapie: Se urmărește micșorarea masei tumorale prin distrugerea directă a celulelor canceroase cu citotoxice precum carboplatina și pemetrexedul.
• Controlul tumorilor rezistente prin terapie țintită: Mutația de inserție în exonul 20 al EGFR este rezistentă la inhibitorii EGFR clasici, precum erlotinib și gefitinib. Amivantamabul este deosebit de eficient împotriva acestor mutații.
• Întârzierea progresiei bolii și prelungirea vieții: În studiile clinice, această combinație triplă a prelungit supraviețuirea fără progresie și a crescut ratele de răspuns obiectiv la unii pacienți.
• Control de lungă durată, cu păstrarea pe cât posibil a calității vieții: Se urmărește un tratament tolerabil, adaptat stării generale a pacientului, prin monitorizarea reacțiilor adverse.

Cum acționează protocolul cu amivantamab (Rybrevant) + carboplatină + pemetrexed?

Carboplatina și pemetrexedul sunt medicamente chimioterapice concepute pentru a încetini creșterea celulelor canceroase și a le distruge.

Amivantamabul este un anticorp monoclonal care se leagă de receptorii EGFR (receptorul factorului de creștere epidermal) și MET (tranziție mezenchimal-epitelială) de pe suprafața celulelor cancerului pulmonar.

În urma legării:

• Sunt blocate căile care transmit celulelor canceroase semnale de creștere și diviziune.
• Este facilitată și recunoașterea lor de către celulele imunitare, ceea ce poate permite distrugerea celulelor canceroase de către sistemul imunitar.

Amivantamabul este eficient la pacienții cu mutație de inserție în exonul 20 al genei EGFR. Această mutație poate fi rezistentă la alte medicamente care vizează EGFR.

De aceea, înainte de tratament, prezența mutației poate fi stabilită prin teste genetice autorizate de FDA.

Indicația tratamentului

La pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici nescuamos, avansat sau metastatic, pozitiv pentru inserție în exonul 20 al EGFR:

• Nou diagnosticați,
• Fără tratament sistemic anterior,
• Cu mutație de inserție în exonul 20 al EGFR,
• În stadiu avansat (stadiul IV) sau local avansat, neeligibili pentru chirurgie curativă,
• Neeligibili pentru un inhibitor PD-(L)1,

Combinația amivantamab + carboplatină + pemetrexed poate fi utilizată ca primă linie.

Situații neeligibile pentru tratament

• Pacienți fără mutație de inserție în exonul 20 al EGFR: Acest tratament este eficient doar la pacienții cu mutație de inserție în exonul 20 al EGFR. Pacienții fără confirmare prin test molecular nu sunt eligibili pentru protocol.
• Antecedente de hipersensibilitate gravă (alergie): Este strict contraindicat la pacienții cu antecedente de hipersensibilitate gravă (anafilaxie, reacție severă la perfuzie) la amivantamab, carboplatină sau pemetrexed.
• Insuficiență renală severă: Pemetrexedul se elimină renal. Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu clearance al creatininei <45 mL/min.
• Insuficiență medulară avansată: Utilizarea carboplatinei și pemetrexedului este riscantă în neutropenie, trombocitopenie sau anemie severe. Tratamentul trebuie amânat în infecții active, sepsis și situații similare.
• Boală autoimună activă sau imunosupresie: Amivantamabul poate avea efecte mediate imun. Este necesară prudență la pacienții cu boli autoimune grave, precum lupus, artrită reumatoidă sau miastenia gravis, ori care primesc tratament imunosupresor.
• Sarcină și alăptare: Acest tratament poate dăuna embrionului/fătului. Este contraindicat în sarcină și alăptare. Contracepția eficientă este obligatorie în timpul tratamentului și o anumită perioadă după încheierea lui.
• Boli cardiace grave: La pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă severă, hipertensiune necontrolată sau cardiopatie ischemică activă este necesară o evaluare atentă.

Rambursarea SGK

În iulie 2025, combinația amivantamab (Rybrevant) + carboplatină + pemetrexed nu era încă rambursată de SGK în Turcia. Carboplatina și pemetrexedul sunt rambursate de SGK pentru indicațiile adecvate, însă amivantamabul nu.

Interval de dozare

Tratamentul se administrează în cicluri de 21 de zile. În primele 4 cicluri se administrează toate medicamentele împreună (inducție), apoi se continuă doar amivantamab și pemetrexed (întreținere).

Amivantamabul se dozează în funcție de greutate. La pacienții sub 80 kg se administrează intravenos (IV) 1050 mg, iar la cei de 80 kg sau mai mult, 1400 mg. Prima doză este de obicei împărțită în 2 zile pentru reducerea riscului reacțiilor la perfuzie. La ciclurile următoare poate fi administrat într-o singură zi. În inducție se administrează la fiecare 21 de zile. În întreținere se continuă inițial săptămânal, apoi la fiecare două săptămâni.

Carboplatina este un chimioterapic dozat după suprafața corporală și funcția renală. Se administrează de obicei intravenos, în doză unică AUC 5, la fiecare 21 de zile. Se utilizează doar în primele 4 cicluri, în inducție.

Pemetrexedul se administrează intravenos (IV) în doză fixă de 500 mg/m². Continuă la fiecare 21 de zile, împreună cu carboplatină și amivantamab în inducție, iar în întreținere doar cu amivantamab.

Situații care necesită atenție

Riscuri importante asociate amivantamabului:

• Reacții la perfuzie: Sunt cele mai frecvente reacții adverse, mai ales la prima doză. Pot apărea febră, frisoane, hipotensiune și dispnee. Premedicația cu antihistaminic, antipiretic și steroid este obligatorie. Prima perfuzie se administrează de obicei lent, împărțită în două zile.
• Erupție cutanată, erupție acneiformă: Pot apărea din cauza inhibitorilor EGFR, de obicei pe față și trunchi. La nevoie se administrează tratament local sau sistemic.
• Hipomagneziemie și alte tulburări electrolitice: Trebuie urmărite nivelurile serice de magneziu, potasiu și calciu și corectate la nevoie.
• Toxicitate pulmonară (rară): Dacă apar simptome noi, precum tuse și dispnee, trebuie evaluată posibilitatea unei boli pulmonare interstițiale.

Riscuri importante asociate carboplatinei:

• Supresie medulară: Neutropenia, anemia și trombocitopenia sunt printre cele mai frecvente reacții adverse. Hemoleucograma trebuie urmărită des. La nevoie se reduce doza sau se întrerupe temporar.
• Funcția renală: Deși riscul de nefrotoxicitate este mai mic, funcția renală trebuie monitorizată.
• Calcularea dozei după AUC: GFR trebuie măsurată corect, iar calculul dozei făcut cu atenție.

Riscuri importante asociate pemetrexedului:

• Mucozită, oboseală, toxicitate hematologică: Sunt reacții adverse frecvente. Toxicitatea poate fi redusă cu acid folic și vitamina B12.
• Premedicația este obligatorie: Înainte și după tratament se administrează corticosteroid (dexametazonă). Suplimentarea cu acid folic și vitamina B12 trebuie începută cu 7 zile înainte și continuată pe durata tratamentului. Este contraindicat la pacienții cu disfuncție renală (clearance al creatininei <45 mL/min).

Monitorizare clinică generală:

• Statusul de performanță (ECOG) trebuie evaluat regulat.
• La apariția reacțiilor adverse, mai ales toxicitate de grad 3 sau mai mare, se poate decide reducerea dozei, amânarea sau oprirea tratamentului.
• Nu trebuie utilizat în sarcină și alăptare. Se recomandă contracepție eficientă.
• Electroliții și testele funcției renale și hepatice trebuie evaluate înaintea fiecărui ciclu.

Reacții adverse

Cele mai frecvente reacții adverse ale combinației amivantamab (Rybrevant) + carboplatină + pemetrexed în cancerul pulmonar se bazează pe datele observate în studiile clinice. Deși fiecare medicament din schema triplă are reacții specifice, cele frecvente în asociere sunt:

• Scăderea globulelor albe (leucopenie) 59%
• Roșeață, umflare, modificarea culorii unghiilor 56%
• Erupție cutanată 54%
• Scăderea globulelor roșii (anemie) 50%
• Reacție la perfuzie 42%
• Constipație 40%
• Greață 36%
• Scăderea trombocitelor 36%
• Lipsa poftei de mâncare 36%
• Erupție asemănătoare acneei (acneiformă) 31%
• Umflarea brațelor și picioarelor (edem periferic) 30%
• Leziuni și inflamație bucală (mucozită) 25%
• Diaree 21%
• Vărsături 21%
• Astenie, slăbiciune 20%
• Febră 16%
• Oboseală 15%
• Tuse 14%
• Febră neutropenică (febră + globule albe scăzute) 3%